(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(tert-Butyl (4R-cis)-6-formaldehydel-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate)又名(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基]乙酸叔丁酯，其分子式為C13H22O5，分子量為258.31，CAS號(hào)為124752-23-4。

專利文件US4970313使用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯為起始原料和2-鋰代乙酸叔丁酯縮合、不對(duì)稱還原羰基、丙酮叉成環(huán)、乙酰氧基化、羥甲基化和氧化六步反應(yīng)制備(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯，步驟繁瑣，起始原料不易獲得，使用2-鋰代乙酸叔丁酯安全隱患大，并且原料價(jià)格高，難于大規(guī)模生產(chǎn)。^[1]

Tatsuya Minami等人提出的合成路線是以酒石酸酯衍生物為起始原料，經(jīng)以下步驟合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯。該法起始原料較易得，但總收率僅30％左右。^[2]

浙江樂普藥業(yè)股份有限公司的陳志榮等人在起始原料中先引入對(duì)甲苯磺?；怪虚g體的分析控制變得容易，同時(shí)由于對(duì)甲苯磺?；囊耄虚g體的熔點(diǎn)顯著提高，這就使通過結(jié)晶純化變得可能，從而提高目的產(chǎn)物的純度，以利于工業(yè)化生產(chǎn)。此工藝相對(duì)較短，總收率較高，無需過柱即可得到高含量的目的產(chǎn)物(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯。其反應(yīng)過程具體為：1）在四氫呋喃溶劑中，CuBr催化劑存在下，35～40℃時(shí)將鋅與溴乙酸叔丁酯制備成有機(jī)鋅試劑，有機(jī)鋅試劑與(I)反應(yīng)，冷卻至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，濃縮，-15～-10℃結(jié)晶得(5S)-5-羥基-6-對(duì)甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；2）在四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中，(II)先在-30～-40℃時(shí)與R1OBR2 2烷氧基硼烷反應(yīng)2～3小時(shí)，然后于-65～-70℃時(shí)用KBH4還原至(II)反應(yīng)完全，再經(jīng)中和、濃縮、萃取、脫溶得(3R，5S)-3,5-二羥基-6-對(duì)甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；3）在酸催化下，于20～25℃時(shí)，(III)與過量2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)至(III)的含量不再變化，再中和、濃縮回收2,2-二甲氧基丙烷，然后萃取、脫溶、用異丙醚與正己烷混合溶劑結(jié)晶得(4R-cis)-6-對(duì)甲苯磺酰氧基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)；4）在甲醇鈉催化劑存在下，(IV)與甲醇在5～10℃反應(yīng)至(IV)反應(yīng)完全，再中和、濃縮、萃取、脫溶得(4R，cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)；5）在二氯甲烷中，(V)先與草酰氯、二甲基亞砜于-70～-80℃反應(yīng)，然后加入三乙胺升至常溫，保溫反應(yīng)至(V)反應(yīng)完全，反應(yīng)液傾入水中分層，脫溶后用異丙醚和正己烷結(jié)晶得含量≥99％的高純度產(chǎn)品(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)。^[3]

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂藥瑞舒伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium)的一個(gè)重要中間體。瑞舒伐他汀鈣是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準(zhǔn)的最新他汀類藥物，是媒體評(píng)價(jià)的“超級(jí)他汀”，是迄今為止最強(qiáng)效的降脂藥物。用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥。它已于2003年8月在美國獲得批準(zhǔn)，由此成為進(jìn)入市場(chǎng)的第七個(gè)他汀類藥物。其化學(xué)名稱為：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣。其合成路線如下，該路線采用了含兩個(gè)手性中心的(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯作為側(cè)鏈，與主鏈磷葉立德試劑二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷發(fā)生Wittig縮合，然后酸性水解脫丙酮叉保護(hù)，堿性水解皂化，最后將鈉鹽轉(zhuǎn)化為鈣鹽。^[4]

[1] [中國發(fā)明專利] CN201410402998.8一種2-((4R, 6S)-6-甲?；?2,2-二取代基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯制備方法.

[2] Tatsuya Minami, Kyoko Takahashi, Tamejiro Hiyama, Stereoselective Reduction of β,δ-Diketo Esters Derived from Tartaric Acid. A Facile Route to Optically Active 6-Oxo-3,5-syn- isopropylidenedioxyhexanoate, a Versatile Synthetic Intermediate of Artificial HMG Co-A Reductase Inhibitors, Tetrahedron Letters, 1993, 34(3):513-516.

[3] [中國發(fā)明專利] CN200610052219.1一種(4R-cis)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成方法.

[4] [中國發(fā)明專利] CN201910168913.7一種庚烯酸酯衍生物的制備方法.