123663-49-0 / 艾拉莫德的應(yīng)用

【背景及概述】^[1][2]

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種以對稱性、進(jìn)行性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨以及周圍軟組織，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊的破壞。疾病呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、軀體殘疾、功能喪失，降低患者生活質(zhì)量。目前，RA 治療藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。傳統(tǒng)DMARDs 包括來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已廣泛用于臨床，能有效降低疾病活動度、延緩病情展、降低致殘率，但此類藥物血液系統(tǒng)損害、肝腎損害、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較常見。近年研制的生物制劑雖能有效抑制炎癥活動，不良反應(yīng)少；但由于價格昂貴，患者依從性差，難以達(dá)到滿意的療效。

艾拉莫德（T-614）是一種新型DMARDs，成分為二酰胺基、甲酰基和甲基苯磺胺官能團(tuán)的對氧奈酮衍生物。國內(nèi)外已有很多學(xué)者通過實驗研究對艾拉莫德治療RA 的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，表明艾拉莫德能夠有效抑制炎癥因子的分泌，抑制免疫應(yīng)答，且能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，抑制滑膜成纖維細(xì)胞增殖，具有抑制滑膜炎癥反應(yīng)，減少骨破壞的作用。也有很多臨床試驗表明，艾拉莫德在RA 治療中具有顯著的有效性及較好的安全性。

【適應(yīng)癥】^[3]

活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

【規(guī)格】^[3]

片劑：25mg

【用法用量】^[3]

口服。一次25mg(1片)，飯后服用，一日2次，早、晚各1次。

【藥代動力學(xué)】^[4]

艾拉莫德藥動學(xué)研究主要是以大鼠佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(AA) 為動物模型，觀察正常與病理狀態(tài)下關(guān)節(jié)炎大鼠的體內(nèi)藥物濃度，研顯示，艾拉莫德在體內(nèi)符合一室模型的一級藥動學(xué)特性，其在大鼠肝臟、腎臟和子宮中的含量最高，腦部含量最低。給予大鼠灌胃艾拉莫德一日15、45 和135 mg/kg連續(xù)6 個月，45 和135 mg/kg 劑量組大鼠體重影響顯著，特別是雌性大鼠，自給藥后第5 周開始，生長速度明顯減慢，提示，該藥對體重的影響與用藥劑量及性別有關(guān)。

給藥3 個月后，45 和135 mg/kg組雌性大鼠出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高而白蛋白水平顯著降低，且以135 mg/kg 組最為明顯；給藥6 個月，135 mg/kg 組雌性大鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血清總膽紅素和尿素氮水平升高，總蛋白和白蛋白水平降低且出現(xiàn)蛋白尿，停藥1 個月后蛋白尿消失；血液學(xué)部分標(biāo)受藥物影響較為顯著，血紅蛋白水平降低，血小板水平增加，但未見凝血時間縮短或延長。停藥1 個月后各項指標(biāo)均恢復(fù)正常。

【不良反應(yīng)】^[4]

艾拉莫德和柳氮磺吡啶的安全性和有效性相似，常見不良反應(yīng)主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、上腹痛和口腔炎，最常發(fā)生不良反應(yīng)的時間在第4 ～8 周，同時艾拉莫德對接受過其他DEMRD 治療但效果不佳的患者療效更為顯著。

【藥物相互作用】^[3]

1. 體外試驗表明，艾拉莫德對CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本無抑制作用，表明本品不會因抑制上述P450同工酶而對通過這些酶代謝的藥物產(chǎn)生影響。

2. 本品與華法林聯(lián)合用藥時華法林的作用被增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重出血的病例報告。當(dāng)患者必須使用華法林進(jìn)行治療時，應(yīng)優(yōu)先使用華法林進(jìn)行治療，禁止給予本品。

3. 與非甾體抗炎藥聯(lián)用：當(dāng)出現(xiàn)消化道潰瘍時，應(yīng)停止非甾體抗炎藥和本品的使用。

4. 與西咪替丁聯(lián)用：可能導(dǎo)致本品的血漿中藥物濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。當(dāng)異常出現(xiàn)時，應(yīng)降低本品用量、停藥等措施妥善處理。

5. 與苯巴比妥聯(lián)用：可能導(dǎo)致本品的血漿中藥物濃度降低。

【注意事項】^[3]

1. 哺乳期婦女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低體重患者；伴有貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥的患者；骨髓功能低下患者；患有腎病的患者。

2. 一般注意事項

（1）肝毒性：由于在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較高，在服用本品前必須進(jìn)行肝功能檢查。有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。

（2）活動性胃腸道疾?。簩τ谟谢顒有晕改c疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行對癥治療。

（3）在服用本品前必須進(jìn)行血液、腎功能等檢查。在用藥過程中應(yīng)對臨床癥狀進(jìn)行充分觀察，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時進(jìn)行妥善處理。需要說明的是，當(dāng)出現(xiàn)紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少等血液疾病時，應(yīng)根據(jù)需要中止或暫停本品的使用，并進(jìn)行妥善處理。

（4）由于有可能會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以在本品用藥過程中應(yīng)注意發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當(dāng)出現(xiàn)異常時進(jìn)行妥善處理。

（5）由于在單獨使用本品的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)低體重（不足40 kg）患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此當(dāng)對低體重患者使用本品時，應(yīng)對患者的狀態(tài)進(jìn)行充分觀察，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時進(jìn)行妥善處理。

（6）由于尚未明確與甲氨蝶呤以外抗風(fēng)濕藥聯(lián)合用藥時的有效性和安全性，應(yīng)需要特別留意聯(lián)合用藥臨床觀察。

（7）由于沒有在治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性的臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。

【禁忌】^[3]

1. 孕婦或有懷孕可能性的婦女。在動物試驗（大鼠）中發(fā)現(xiàn)本品具有致畸性，可導(dǎo)致早期胎兒死亡率升高以及胎兒動脈血管收縮。

2. 患有嚴(yán)重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障礙的不良反應(yīng)，所以可能會導(dǎo)致原有肝病進(jìn)一步惡化。

3. 患有消化性潰瘍的患者，或有消化性潰瘍既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性潰瘍的不良反應(yīng)，所以可能會導(dǎo)致原有消化性潰瘍進(jìn)一步惡化。

4. 對本品所含成分有過敏既往史的患者。

【主要參考資料】

[1] 高晶月, 劉維. 艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J]. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎, 2017, 6(3): 69-72.

[2] 郝春芳, 劉毅, 趙毅. 艾拉莫德在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的研究[J]. 華西醫(yī)學(xué), 2013.

[3] 艾拉莫德片說明書

[4] 張源潮, 王峰, 王威嚴(yán), 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J]. 世界臨床藥物, 2013 (2): 65-69.

[5] 汪燕翔, 高紅, 曹鳳華, 等. 艾拉莫德的合成研究[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(23): 2042-2044.