123663-49-0 / 艾拉莫德有什么作用

中文名：艾拉莫德

英文名：Iguratimod

中文別名：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺

英文別名：iguratimod( R&D); T 614; N-[7-methanesulfonamido-4-oxo-6-(phenoxy)chromen-3-yl]formamide; Ailamode; N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl]methanesulfonamide

分子式：C17H14N2O6S

分子量：374.3679

艾拉莫德的作用機(jī)制：

1，抗炎作用

艾拉莫德對(duì)急、慢性的炎癥模型(如大鼠角叉菜膠足跖腫脹模型、佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型)均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。

艾拉莫德不同于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物，對(duì)禁食老鼠沒(méi)有表現(xiàn)出消化道的潰瘍類不良反應(yīng)。

艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽。

2，抑制免疫球蛋白生成

小鼠B細(xì)胞培養(yǎng)中，艾拉莫德能夠顯著減少IgM的產(chǎn)生，并且通過(guò)脂多糖和/或IL-4的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換。

在人類漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)中(ARH-77細(xì)胞株)，艾拉莫德能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會(huì)影響細(xì)胞增殖。艾得辛(艾拉莫德片)分子結(jié)構(gòu)式③ 在由自體T細(xì)胞和抗CD3 抗體誘導(dǎo)的人類外周血B細(xì)胞中，艾拉莫德能夠同時(shí)抑制IgM和 IgG的生成。

艾拉莫德抑制B細(xì)胞的免疫球蛋白生成，但是不導(dǎo)致阻滯效應(yīng)。

在慢性類風(fēng)濕實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?如AIA鼠和MRI/lpr鼠)中，類風(fēng)濕病灶好轉(zhuǎn)，同時(shí)高免疫球蛋白血癥改善。

3抑制細(xì)胞因子生成

艾拉莫德能夠抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人類風(fēng)濕患者體內(nèi)提取的滑膜細(xì)胞中，艾拉莫德能夠顯著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠抑制IFN-γ刺激下的滑膜細(xì)胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在內(nèi)的聯(lián)合刺激分子的上調(diào)表達(dá)。

皮下氣腔炎癥模型鼠口服艾拉莫德劑量為30-100mg/kg 后，靜脈注射TNFα誘導(dǎo)的MCP-1生成被顯著抑制。艾拉莫德在10-30mg/kg濃度時(shí)，除了能夠降低刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝炎模型鼠的轉(zhuǎn)氨酶之外，還能夠減低血漿中TNFα和IFN-γ的水平。

4，抗骨吸收作用

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的關(guān)鍵因子，與RA病情活動(dòng)密切相關(guān)。這些促炎因子還能激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)流失的發(fā)生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的雙重效果。

在CIA大鼠模型中，MRI檢測(cè)結(jié)果顯示，艾拉莫德能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫;同時(shí)，X線平片和CT檢測(cè)結(jié)果顯示，艾拉莫德還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。

5，促骨形成作用

艾拉莫德在體外試驗(yàn)中能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，在體內(nèi)試驗(yàn)中促進(jìn)BMP-2介導(dǎo)的骨形成，該作用被認(rèn)為與增加Osx的表達(dá)有關(guān)。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基質(zhì)細(xì)胞系ST2細(xì)胞中，rhBMP-2不存在時(shí)，Osx幾乎不表達(dá);rhBMP-2 存在時(shí)，艾拉莫德可刺激Osx可的表達(dá)可提高三倍以上。而在前成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中,Osx的表達(dá)不依賴于rhBMP-2，艾拉莫德能夠直接刺激Osx表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠劑量依賴性地刺激ST2細(xì)胞和MC3T3-E1細(xì)胞分泌骨鈣素;在rhBMP-2存在下使ST2細(xì)胞內(nèi)鈣含量提高14倍，形成礦化結(jié)節(jié);在小鼠體內(nèi)模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍。

安全性

在國(guó)內(nèi)的II、III期臨床試驗(yàn)中，共有518例活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。

II期臨床試驗(yàn)有192例活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。在II期臨床試驗(yàn)中:

常見藥物不良反應(yīng)(>1/100，<1/10)主要有上腹部不適、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細(xì)胞下降、耳鳴或聽力下降、乏力、腹脹、下肢水腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，精神不佳、雙手腫脹、月經(jīng)失調(diào)、牙齦出血、面部水腫。

III期臨床試驗(yàn)有326例活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。在III期臨床試驗(yàn)中:

很常見藥物不良反應(yīng)(>1/10)主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高;

常見藥物不良反應(yīng)(>1/100，<1/10)主要有白細(xì)胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、惡心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫發(fā)、失眠、心電圖異常、月經(jīng)失調(diào)、血紅蛋白下降;

少見藥物不良反應(yīng)(>1/1000，<1/100)主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、口干、口腔潰瘍、面部水腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽(yáng)性、總膽紅素升高、流感樣癥狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。

以上多數(shù)不良反應(yīng)均在停藥后自行緩解或消失。

據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道，在日本81家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展的一項(xiàng)為期28周、376例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

炎患者參加的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)中，考察艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性(用法用量:艾拉莫德片最初4周為25mg/日，之后為50mg/日;柳氮磺胺吡啶1000 mg/日)。

該試驗(yàn)中很常見藥物不良反應(yīng)(>1/10)主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高;

常見藥物不良反應(yīng)(>1/100，<1/10)主要有上腹痛、口腔炎、皮膚病;

少見藥物不良反應(yīng)(>1/1000，<1/100)主要有黑便癥、間質(zhì)性肺炎、發(fā)熱、胃潰瘍。

據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道，在日本90家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展的一項(xiàng)為期52周的單組、長(zhǎng)期用藥的安全性臨床試驗(yàn)中，共394例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受艾拉莫德治療，在開始4周時(shí)間里，每天口服艾拉莫德25mg，在隨后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例獲益患者繼續(xù)服用本品達(dá)100周。

該試驗(yàn)中很常見藥物不良反應(yīng)(>1/10)主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高;

常見藥物不良反應(yīng)(>1/100，<1/10)主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、膽紅素升高、肝功能檢查異常、膽堿脂酶降低、大便潛血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒細(xì)胞升高、紅細(xì)胞壓積降低、血紅蛋白降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞降低、白細(xì)胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白細(xì)胞陽(yáng)性、管型尿、尿沉渣陽(yáng)性、血鐵離子降低、食欲減退、腹脹、腹痛、上腹痛、腹瀉、稀便、惡心、干嘔、嘔吐、口腔炎、皮炎、濕疹、脫發(fā)、瘙癢、鼻咽炎、頭暈(除眩暈外)、味覺(jué)障礙;

少見藥物不良反應(yīng)(>1/1000，<1/100)主要有胃潰瘍、膿胸、間質(zhì)性肺炎、敗血癥。

注意事項(xiàng)

1，肝毒性

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品可引起可逆性的肝臟酶升高，大多數(shù)氨基轉(zhuǎn)移酶升高為輕度[≤ 2倍 正常值上限(Upper Limit of Normal，簡(jiǎn)稱ULN)]，且通常在繼續(xù)治療過(guò)程中緩解;顯著升高(>3倍 ULN)不常發(fā)生，且通過(guò)降低劑量或停藥可緩解。大多數(shù)患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生在用藥3個(gè)月內(nèi)，服藥初始階段應(yīng)定期檢查血液丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST)，檢查間隔視病人情況而定。

有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時(shí)間間隔視病人具體情況而定。

如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則:①如果ALT升高在正常值上限的2~3倍，在密切監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2~3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2~3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強(qiáng)護(hù)肝治療且密切觀察。

2，活動(dòng)性胃腸道疾病

對(duì)于有活動(dòng)性胃腸疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時(shí)通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行對(duì)癥治療。

3，免疫活疫苗

治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒(méi)有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。

免疫缺陷、未控制的感染、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的患者慎用。

本品未進(jìn)行系統(tǒng)的致癌性試驗(yàn)，故累積用藥時(shí)間暫限定在24周內(nèi)(含24周)。