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δ2-頭孢呋辛酯，即(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯是頭孢呋辛的1-乙酰氧乙基酯。是第二代頭孢菌素類廣譜抗菌劑，對(duì)革蘭氏陽性微生物和革蘭氏陰性微生物均有良好的抗菌活性。其結(jié)構(gòu)如下：
δ2-頭孢呋辛酯分為結(jié)晶型和無定型兩種形式，英國專利1,571,683揭示了一種結(jié)晶型δ2-頭孢呋辛酯的制備方法，但結(jié)晶型δ2-頭孢呋辛酯不具有生物可利用特性，而已知的口服頭孢菌素(及一般藥物)必須為高度生物可利用形式。在這方面，全世界注冊(cè)的可商購δ2-頭孢呋辛酯基本上都是無定型的，如美國專利4,820,833中所揭示的，無定型δ2-頭孢呋辛酯比結(jié)晶型δ2-頭孢呋辛酯具有更高的生物利用度。
在美國專利4,820,833中描述了一種無定型δ2-頭孢呋辛酯的制備方法：將結(jié)晶型δ2-頭孢呋辛酯溶于有機(jī)溶劑，然后用噴霧干燥的方法制備無定型頭孢呋辛酯。目前無定型δ2-頭孢呋辛酯工業(yè)化所使用的方法多為如美國專利4,820,833所介紹的噴霧干燥法。噴霧干燥法存在設(shè)備投資大，溶劑回收困難，干燥過程因?yàn)闇囟瓤刂撇缓糜绊?delta;2-頭孢呋辛酯的質(zhì)量等問題。
在美國專利5,013,833所描述的無定型δ2-頭孢呋辛酯的制備方法中，不僅有通過噴霧干燥法制備無定型δ2-頭孢呋辛酯，還介紹了用溶劑沉淀法制備無定型δ2-頭孢呋辛酯。
但該專利介紹的這種方法不能制備得到粒徑可控的無定型δ2-頭孢呋辛酯，也不能得到超細(xì)乃至納米無定型δ2-頭孢呋辛酯，更不能得到粒度可控的超細(xì)乃至納米無定型δ2-頭孢呋辛酯。并且在傳統(tǒng)的攪拌釜進(jìn)行的溶劑沉淀法還存在混合不均勻、局部過飽和的問題，從而影響δ2-頭孢呋辛酯粉體的質(zhì)量。
目前合成δ2-頭孢呋辛酯主要有以下幾種路徑：將頭孢呋辛酸與三聚乙醛和乙酰溴進(jìn)行加成取代反應(yīng)，在反應(yīng)過程中保持反應(yīng)體系溫度為-15℃，反應(yīng)過程中加入大量的碳酸鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值進(jìn)行反應(yīng)控制，反應(yīng)結(jié)束后，采用異丙醇和正己烷結(jié)晶。
具體方法：
將3g乙醛在零下15℃環(huán)境下加入10ml二甲基乙酰胺，并攪拌均勻得到乙醛溶液，將8.4g乙酰溴和12mg無水氯化鋅在零下10℃的環(huán)境下加入20ml二甲基乙酰胺中，保溫?cái)嚢韬?，?.5h加入本步驟所述乙醛溶液，升溫到零下5℃，反應(yīng)8h得到溴乙酸乙酯溶液。
將80ml二甲基乙酰胺保持零下5度加入20g頭孢呋辛酸，得到頭孢呋辛酸溶液。將20ml二甲基乙酰胺保持1℃，然后加入0.1g碳酸鉀形成碳酸鉀二甲基乙酰胺混懸液，用T1為1.5h的時(shí)間，同時(shí)向碳酸鉀二甲基乙酰胺混懸液內(nèi)加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述頭孢呋辛酸溶液，并同時(shí)分8次加入0.5g碳酸鉀，反應(yīng)得到δ2-頭孢呋辛酯反應(yīng)液。
將200mL乙酸乙酯溶液保持室溫，用T2為20min的時(shí)間同時(shí)加入上述δ2-頭孢呋辛酯反應(yīng)液和200mL的濃度為3％質(zhì)量體積比的碳酸氫鈉洗滌液，攪拌0.5h后分離有機(jī)相。將有機(jī)相用100mL的濃度為2mol/L的鹽酸洗滌，再用40mL含有20％氯化鈉和1.5％碳酸氫鈉的洗滌液洗滌，洗滌后重新分離出有機(jī)相。
將洗滌之后的碳酸氫鈉洗滌液、鹽酸洗滌液和氯化鈉碳酸氫鈉洗滌液合并，將合并后的洗滌液用100mL乙酸乙酯溶液萃取得到有機(jī)相，將得到的有機(jī)相與上一步經(jīng)過洗滌后重新分離出有機(jī)相合并。
在合并后的有機(jī)相內(nèi)加入2g活性炭，在20℃溫度下攪拌0.5h后過濾得到碳渣。碳渣用50mL乙酸乙酯溶液分兩次洗滌，將洗滌后的乙酸乙酯溶液合并，得到頭孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。δ2-頭孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下濃縮到30％，得到δ2-頭孢呋辛酯濃縮液。在25ml異丙醚或者石油醚中，加入0.2gδ2-頭孢呋辛酯晶種，快速攪拌，得到頭孢呋辛酯異丙醚或者δ2-頭孢呋辛酯石油醚混懸液。
在δ2-頭孢呋辛酯異丙醚或者δ2-頭孢呋辛酯石油醚混懸液中，用2.5h同時(shí)勻速加入上述δ2-頭孢呋辛酯濃縮液和800ml異丙醚或者石油醚溶液，然后養(yǎng)晶1h后過濾。將過濾得到的晶體，用40ml體積用量比為1：5的乙酸乙酯異丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗滌，再用40ml異丙醚或者石油醚洗滌，在40℃下真空干燥,得到白色產(chǎn)物。將白色產(chǎn)物通過噴霧干燥制備成無定型δ2-頭孢呋辛酯，進(jìn)而可以制成膠囊、片劑、顆?；蛘叻稚⑵瓤诜苿?。
[1]胡瑞祥, 崔玉紅, 谷福根, & 吳春芝. (2017). 沉降籃對(duì)2種頭孢呋辛酯膠囊體外溶出度區(qū)分能力的考察. 中南藥學(xué)(10), 1372-1374.
[2] 王榮耕, 劉承平, 朱鹍鵬, 杜海林, & 紀(jì)列義. (2004). 頭孢呋辛酸側(cè)鏈-（z）-2-甲氧亞氨基-2-（呋喃-2-基）乙酸銨. 精細(xì)與專用化學(xué)品, 12(17), 10-11.
[3] 胡玉慶, & 姜海波. (2014). 頭孢呋辛酯膠囊的有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究. 黑龍江醫(yī)藥(2), 236-238.