123447-62-1 / 普盧利沙星的制備方法

背景及概述^[1]

喹諾酮類藥是二十世紀(jì)八十年代迅速發(fā)展起來(lái)的抗菌藥，是抗感染藥物中開(kāi)發(fā)較活躍的一類藥物。喹諾酮類藥為高效殺菌藥，其殺菌機(jī)理是以細(xì)菌的DNA為作用靶，通過(guò)阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶使細(xì)菌DNA無(wú)法形成超螺旋，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞無(wú)法分裂繁殖。普盧利沙星是由日本新藥公司和明治制果公司共同研制開(kāi)發(fā)研究的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年7月獲準(zhǔn)在日本上市。

普盧利沙星是日本新藥公司和明治制果公司共同研發(fā)的第四代喹諾酮類抗感染藥，該藥于2002年7月在日本首次批準(zhǔn)，劑型為片劑，規(guī)格為132mg(相當(dāng)于普盧利沙星活性成分100mg)，臨床用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、耳鼻科感染、膽道感染、感染性腸炎、細(xì)菌性痢疾、皮膚軟組織感染及外科感染等。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

(1)式(III)化合物的制備

在反應(yīng)釜中加入8.0kg式(II)化合物，104kg水，5.6kg氫氧化鉀，加熱至60～70℃進(jìn)行水解反應(yīng)，2～3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，28.8kg乙酸乙酯洗滌，分出水層，攪拌下，以濃鹽酸調(diào)至pH=6～7，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾得濾餅，適量乙酸乙酯洗滌濾餅，甩干，收集濾餅，60～70℃熱風(fēng)循環(huán)烘干，即得式(III)化合物成品7.32kg，收率（摩爾）94.8%，純度96.2%；

(2)式(V)化合物的制備

在反應(yīng)釜中加入5.0kg式(IV)化合物，7.5kgN-溴代琥珀酰亞胺（NBS），0.25kg偶氮二異丁腈，加入90L氯仿為反應(yīng)溶劑，攪拌升溫至38℃，待反應(yīng)體系穩(wěn)定，再緩緩升溫至回流反應(yīng)，2-3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液先常壓回收氯仿，4℃冷藏析晶過(guò)夜后再次過(guò)濾除去不溶物，然后減壓蒸餾收集110℃～120℃/5mmHg的餾分，得式(V)化合物8.56kg，收率（摩爾）91.4%，純度93.8%；

(3)式(I)化合物的制備

于反應(yīng)釜中加入7.0kg式(III)化合物、2.1kg碳酸氫鉀和42LN，N-二甲基甲酰胺，冷卻降溫至0℃，滴加濃度為0.6kg/L式(V)化合物的DMF溶液11.7L，控制內(nèi)溫0℃，滴畢，0℃攪拌，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，將反應(yīng)液攪拌下傾入到冰水中，攪拌0.5小時(shí)，濾集結(jié)晶，水洗濾餅至中性，抽干，60～70℃熱風(fēng)循環(huán)烘干，得式(I)化合物普盧利沙星的粗品9.42kg，收率（摩爾）95.4%，純度90.5%；

(4)在反應(yīng)釜中加入步驟(3)中得到的普盧利沙星的粗品和358L乙腈，攪拌升溫回流溶解至透明，稍冷，加入0.05kg活性炭，保溫?cái)嚢杌亓?0分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫結(jié)晶，再通冷凍水冷卻析晶過(guò)夜，離心，濾餅用少量冷凍乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普盧利沙星成品8.73kg，收率（摩爾）92.4%，純度99.5%。

報(bào)道二、

DMDO-Cl(2.24g，15.1mmol)溶解在5.5mlDMF中，加入碘化鈉(3.28g，22.0mmol)，303K攪拌1小時(shí)，加入11ml丙酮，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液不經(jīng)分離，往反應(yīng)液中加入32mlDMF、化合物Ⅱ(5.00g，11.6mmol)、碳酸氫鉀(2.69g，26.9mmol)，293K攪拌3小時(shí)，之后反應(yīng)液倒入120ml冰水中，析出沉淀，過(guò)濾，真空干燥得4.93g普盧利沙星粗品，收率為92.1%，純度為94.2%。

報(bào)道三、

步驟1：

在三口瓶中加入鎂條、無(wú)水THF與碘(引發(fā)劑)，然后在加熱回流下，慢慢滴加式(II)化合物4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(作為起始原料)的THF溶液，回流攪拌。快速加入式(III)的乙醛，繼續(xù)回流反應(yīng)。加熱濃縮，殘余物冷卻攪拌下緩慢加入冰水和乙酸乙酯，抽濾，濾液分層。將有機(jī)相水洗，用無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜，濃縮。殘余物用丙酮溶解，維持反應(yīng)溫度15-20℃下滴加瓊斯試劑(Jones)，繼續(xù)反應(yīng)。抽濾，濾液濃縮，殘余物用水溶解，氯仿萃取，并水洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮得到式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，用氣相色譜(GC)控制純度＞95％。

步驟2：

依次將DMF、式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮雜環(huán)丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯(作為起始原料)投入反應(yīng)三口瓶中，再加入式(VI)的無(wú)水哌嗪，攪拌反應(yīng)。過(guò)濾，乙醇洗滌，收集固體，干燥，得到淺黃色固體產(chǎn)物，備用。依次將叔丁醇、水、KOH投入三口瓶，攪拌溶解后，加入上述淺黃色固體產(chǎn)物。在55～60℃下攪拌反應(yīng)。冷卻，當(dāng)物料溫度低于30℃時(shí)，加入冰水，用鹽酸調(diào)PH值到6.5～7.0，有固體析出，過(guò)濾，水洗，收集固體。干燥，得到淺黃色固體的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮雜環(huán)丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸(熔點(diǎn)：208～215℃，水分：9～12％，HPLC控制純度＞98.5％)。

步驟3：

將乙腈投入到三口瓶中，控制室溫，并依次加入式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮雜環(huán)丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸、以及醋酸鈀，攪拌反應(yīng)，HPLC跟蹤反應(yīng)，控制式(VII)的化合物剩余5％以下，終止反應(yīng)。濾去固體，將清液倒入攪拌下的水中，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為6～7，固體析出。過(guò)濾，固體再以乙醇浸泡后，過(guò)濾，干燥，獲得式(I)的普盧利沙星粗品(HPLC控制純度＞96％)。將該粗品、活性炭懸浮在乙腈中回流，熱過(guò)濾，冷卻析晶，從而獲得普盧利沙星產(chǎn)品(HPLC純度99.5％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200510037438.8普盧利沙星的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201210139610.0一種普盧利沙星的制備方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200810187274.0合成普盧利沙星的新方法