122852-69-1/鹽酸阿洛司瓊的作用和用途

背景及概述^[1][2]

鹽酸阿洛司瓊化學名為2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-( 5-甲基-1H-咪唑-4-亞甲基 )-1H-吡啶駢 [4，3-b ]吲哚-1-酮鹽酸鹽，是葛蘭素公司開發(fā)的全球第一個應激性腸道綜合征治療藥，于 1999年 8月由FDA批準在美國上市，上市后曾因引起嚴重的便秘而被撤銷，因其不可替代的治療作用，DA于2002年5月重新批準其上市銷售。文獻報道的阿洛司瓊合成有多條：路線一是2，4-哌啶二酮與 N-甲基苯肼縮合、環(huán)合，與 4-氯甲基-5-甲基咪唑在強堿性條件下縮合制得，本法缺點是4-氯甲基-5-甲基咪唑系由4-羥甲基-5-甲基咪唑 經四步反應制得，路線較長，且用到鈉氫，操作條件苛刻，成本高；路線二是以2-( 1-甲基 )吲哚-2-乙胺和4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保護物為原料，經N-保護、強堿性條件縮合，水解，去N-磺胺保護等多步反應制得，起始原料制備工藝復雜，過程中用到三氟醋酐，鈉氫，光氣，三氯化鋁等多種成本較高或毒性、腐蝕性很強的試劑；路線三前幾步反應同路線一，只是縮合后與碘進行自由基碘代，水解，再在醋酸鉛、三苯基膦和一氧化碳存在下環(huán)合，水解而得，路線長，收率低，試劑成本高，且有重金屬污染。

作用和用途^[2]

鹽酸阿洛司瓊為5-HT受體拮抗劑，可抑制非選擇性陽離子通道的活性，進而調節(jié)腸神經系統(tǒng)，抑制胃腸道神經元上的5-HT受體的活化，減少腸道分泌、蠕動和傳入疼痛信號。鹽酸阿洛司瓊用于治療女性以腹瀉為主要癥狀的腸易激綜合征，也用于治療腹痛、便急、大便頻繁等癥狀。

藥代動力學^[2]

健康女性受試者口服鹽酸阿洛司瓊1.0mg后1h，血藥濃度達到峰值，約為9.0ng/mL健康男性受試者口服鹽酸阿洛司瓊1.0mg后1h，血藥濃度達到峰值，約為9.0ng/mL。鹽酸阿洛司瓊通過肝臟被代謝，代謝產物的最大血藥濃度與原藥相比増大，同時半衰期也延長了一倍。藥物的消除主要經腎臟排泄，尿中藥物的累積排泄率為73％。

不良反應^[23]

鹽酸阿洛司瓊的嚴重不良反應有貧血性結腸炎、嚴重便秘，但嚴重不良反應的發(fā)生頻率很低，且隨著使用劑量的減少，不良反應癥狀得到緩解，故可通過減少服藥劑量來控制便秘這一不良反應。其他不良反應發(fā)生率約為1％-3％，包括唾液減少、胃腸痙攣、胃腸炎、消化不良、惡屯、、嘔吐、頭痛心率加快、血壓升高等。

藥物相互作用^[2]

抗抑郁藥氯伏沙明為CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2抑制劑，酮康唑為CYP3A4抑制劑，而鹽酸阿洛司瓊經肝臟代謝，故當鹽酸阿洛司瓊與氯伏沙明或酮康唑共同服用后，氯伏沙明或酮康唑對酶的抑制作用能使鹽酸阿洛司瓊的血藥濃度増加，同時半衰期也大大延長，増加的肝腎毒性。

制備 ^[2]

以 2，4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯與 N-甲基苯肼縮合 后在硫酸和醋酸存在下環(huán)合得制 2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并 [4、3-b ]吲哚-1-酮，然后甲基化，再與 4-羥甲基-5-甲基咪唑 在對甲苯磺酸催化下縮合。

1) 5，6-二氫-4-( N-甲基-2-苯肼 )-2 ( 1H)-吡啶 酮 (Ⅲ)

將 2，4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯 [4 ] ( 87 g，0.45 mol)溶于水 ( 350 ml)中，攪拌下慢慢加入 (38 ml)濃鹽酸 (溶于100 ml水中)，外溫 110℃回流 1 h，冷至室溫，加入 95% 乙醇 ( 150 ml)，慢慢加入 N-甲基苯 肼 ( 55 g，0.45 mol)，繼續(xù)攪拌，漸有固體析出，1 h 后補加水 ( 200 ml)，濾出固體，乙醇重結晶，干燥，得淺黃色固體 (Ⅲ ) ( 86 g，86% )，mp：164-165℃。

2) 2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲 哚-1-酮 ( IV )

冰水冷卻攪拌下，將Ⅲ ( 76 g，0.35 mo l)與醋酸 (150 ml)混合，慢慢加入到濃硫酸 ( 150 ml)中 (控制溫度不超過 20℃ )，加畢，室溫攪拌過夜，冰水冷卻下慢慢倒入 2 mo l /L氫氧化鈉 ( 1.35 L)中，攪拌 30 min，過濾，水洗，乙醇重結晶，真空干燥，得淺黃白色固體 (Ⅳ ) ( 48 g，68% ) mp：240-242℃。

3) 2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[( 5-甲基-1H-味唑- 4-基)甲基 ]-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲哚-1-酮鹽酸鹽 (鹽酸阿洛司瓊)

將Ⅳ ( 50 g，0.25 mol)、p-TsOH· H2 O ( 45 g，0.3 mol、4-羥甲基-5-甲基味唑鹽酸鹽 25 g，N-甲基吡咯烷酮 ( 250 ml)混合物慢慢升溫至 125～ 130℃，氮氣保護下，反應 5 h，補加 2，4-羥甲基-5-甲基味唑 鹽酸鹽 (15 g )，繼續(xù)反應 5 h，補加 2，4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽 (5 g )，再反應 5 h，冷至室溫，加入水 ( 100 ml)，慢慢倒入 8%碳酸氫鈉 ( 750 ml)中，放入冰箱冷卻過夜，過濾，水洗，得淺白色固體。將所得固體懸于 95% 乙醇中 (1000 ml)，加熱至 40～ 50℃，加入濃鹽酸 (35 ml)，完全溶解后漸有固體析出，冰水冷卻攪拌 30 min，過濾，減壓干燥，得土白色固體 (Ⅰ) ( 54 g，65% )，供精制。

4)鹽酸阿洛司瓊的精制

取鹽酸阿洛司瓊粗品 (45 g )，懸于無水乙醇 (800 ml)中，加熱近沸，加入水 (100 ml)至全溶，加入活性炭 (5 g )，加熱回流 30 min，趁熱過濾，濾渣用乙醇 (50 ml)洗，合并濾液，放入冰箱冷凍析晶，過濾，減壓干燥，得白色到類白色晶體 36.5g( 81%)。

主要參考資料

[1] 鹽酸阿洛司瓊合成工藝改進

[2] 鹽酸阿洛司瓊的合成工藝研究

[3] 最新藥物手冊