1227068-67-8 / 1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的制備

背景及概述

有機(jī)硼酸化合物是一類(lèi)重要的化學(xué)中間體，在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用。有機(jī)硼酸是Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的重要原料，可以與含有a，p不飽和鍵的羧基化合物進(jìn)行共軛加成反應(yīng)。目前芳基硼酸的制備研究較多，而吡啶硼酸等雜環(huán)類(lèi)硼酸的合成報(bào)道較少。在很多的醫(yī)藥、農(nóng)藥、離子液體等分子中含有吡啶結(jié)構(gòu)，以吡啶硼酸為原料，通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)；可以將吡啶環(huán)引入到分子中，反應(yīng)條件溫和、收率高且環(huán)境友好。吡啶硼酸屬于雜環(huán)類(lèi)硼酸，與芳基硼酸相比，合成條件較苛刻，且后處理方法也有所不同。1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯中文別名： N-乙酰基-3,6-二氫吡啶-4-硼酸酯，英文名稱：1-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)ethanone，CAS號(hào)：1227068-67-8，分子式：C13H22BNO3，分子量251.130，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域被廣泛研究及應(yīng)用。

制備

本文以1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶為起始物，通過(guò)與聯(lián)硼酸頻那醇酯和烷基鋰反應(yīng)，制備了1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，探索出一條易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，降低了生產(chǎn)成本，具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯合成反應(yīng)式

在裝有加料漏洞的三口反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃溶液，啟動(dòng)攪拌裝置，將1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶及頻哪醇硼烷加入至350mL四氫呋喃中，反應(yīng)液冷卻至－10℃，緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液175mL，滴畢，室溫反應(yīng)12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入300mL的氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，然后加入400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)層，干燥，蒸干，殘余物用體積分?jǐn)?shù)20%的乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。

結(jié)果與討論

不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，考察低溫反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。反應(yīng)時(shí)間為1.0h時(shí)產(chǎn)率達(dá)到了82.20％，當(dāng)反應(yīng)超過(guò)1.0h后，生成1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本保持不變。不同的反應(yīng)時(shí)間有不同的產(chǎn)率的原因在于，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間小于1.0h時(shí)由于反應(yīng)還沒(méi)有充分，不斷會(huì)有新的1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的生成，1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率會(huì)隨反應(yīng)的進(jìn)行而增加；當(dāng)反應(yīng)大于1.0h時(shí)，反應(yīng)已經(jīng)基本充分，隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本不變。

合成反應(yīng)溫度對(duì)1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，考察低溫反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響。合成反應(yīng)的溫度對(duì)1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率的影響比較顯著，1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的變化規(guī)律是：隨著反應(yīng)溫度的降低，產(chǎn)率逐漸提高，其產(chǎn)率隨溫度降低到一定高度后基本上保持平穩(wěn)變化，在平穩(wěn)變化中會(huì)出現(xiàn)一個(gè)最高產(chǎn)率，以后就基本保持不變。

正丁基鋰的用量對(duì)產(chǎn)率的影響

在調(diào)整反應(yīng)條件并只改變正丁基鋰的用量，當(dāng)正丁基鋰達(dá)到0.040mool以上時(shí)其對(duì)1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本沒(méi)有影響。這是因?yàn)楫?dāng)加入正丁基鋰的用量充分時(shí)它就會(huì)與1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶充分反應(yīng)，生成的硼酸酯就越充分，得到的1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率就越高。當(dāng)正丁基鋰的用量逐漸減少時(shí)，在1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶的用量不變的前提下，正丁基鋰就逐漸不能與1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶充分反應(yīng)生成硼酸酯，這樣就會(huì)導(dǎo)致1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率降低。

聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量對(duì)產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，只改變合成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯充分反應(yīng)生成硼酸酯時(shí)聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量，實(shí)驗(yàn)采用聯(lián)硼酸頻那醇酯的量為0.030，0.035，0.040，0.043，0.048 mol。當(dāng)聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量達(dá)到0.040摩爾以上的時(shí)候，其對(duì)1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本沒(méi)有影響。當(dāng)加入足夠量的聯(lián)硼酸頻那醇酯時(shí)，它會(huì)和1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶與正丁基鋰生成的1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應(yīng)，此時(shí)的產(chǎn)率基本保持不變且會(huì)在某一量達(dá)到最高；隨著聯(lián)硼酸頻那醇酯加入量的減少，不能將1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應(yīng)完全，1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率也會(huì)跟著逐漸降低。

結(jié)語(yǔ)

以1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶為起始物，利用鋰試劑和硼酸酯合成了1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。結(jié)果表明，該合成工藝具有產(chǎn)率較高、易于工業(yè)化生產(chǎn)、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，得到合成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的優(yōu)化條件：反應(yīng)溫度為-60℃，反應(yīng)時(shí)間為1.0h，物料配比為以(1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶)：(正丁基鋰)：(聯(lián)硼酸頻那醇酯)-1.00：1.20：1.20，水解pH值為5.0，1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率為82.20％，純度可達(dá)99.50％以上。

參考文獻(xiàn)

[1] COLLIBEES，YUJX.A facile and convenient synthesis of functionalized ortho-nitrophenyl boronic acids [J].Tetrahedron Letters. 2005.46.4453-4455.