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糖尿病是21世紀全球性的重大公共衛(wèi)生問題之一。流行病學數(shù)據(jù)顯示，2015年全球共4.15億成人患有糖尿病，其中中國的糖尿病患者占1.1億，屬于全球糖尿病患者數(shù)量最多的國家。逐年增高的糖尿病患病率，帶來了極高的衛(wèi)生成本。國際糖尿病聯(lián)盟的經(jīng)濟學研究發(fā)現(xiàn)，我國2015年的糖尿病相關(guān)衛(wèi)生成本為510億美元，僅次于美國居于全球第二。
2型糖尿病作為糖尿病最常見的一種分型，病因較復雜，主要病理表現(xiàn)為胰島素抵抗與胰島素分泌不足。本品由在胰島素抵抗的治療中，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物從英國 SmithKline Beecham公司研制 ,美國 Bristol-Myers Squibb 公司于1999年9月在美國首次上市，就發(fā)揮著重要的作用。
羅格列酮(rosiglitazone, 1)化學名為 5-[[ 4-[ 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基] 苯基] 甲基]-2, 4-噻唑烷二酮，是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑, 適用于非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病的治療，在降低血糖、甘油三酯水平的同時，還能減輕或預防糖尿病性腎病及胰島細胞的退化, 且對青年人與老年人的療效相同。這類藥物通過與過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARy)相結(jié)合，降低內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，提高胰島素敏感性，增強胰腺β細胞功能，從而延緩糖尿病的進展。
羅格列酮是一種PPARy的特異性激動劑，屬于噻唑焼二酮類藥物，其化學式見圖１。它可以通過結(jié)合脂肪細胞的PPARy，增加細胞對胰島素的敏感性，發(fā)揮胰島素增敏劑的作用。同其他的噻唑烷二酮類藥物一樣，它會產(chǎn)生緩慢的降血糖作用，可能需要2至3個月才能產(chǎn)生最大功效。作為臨床上抗糖尿病的一線藥物，羅格列酮能夠降低絕大部分患者的空腹和餐后血糖。其降血糖的作用主要是通過特異性與PPARy結(jié)合后使其激活，調(diào)節(jié)一大類參與葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運、利用及胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活性。
羅格列酮活化PPARy后能激活糖酵解的關(guān)鍵酶，下調(diào)1-6二磷酸果糖激酶水平，促進肝糖原的分解；增強胰島素信號的傳遞，促進外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT4的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運，增強胰島素信號傳遞，提高胰島素的敏感性，改善胰島Ｂ細胞的功能，使用羅格列酮時，患者對胰島素敏感性增加且胰島素的濃度通常較低。
羅格列酮的藥效主要是對PPARy的激活，激活的PPARy能促進多個對胰島素敏感的基因的轉(zhuǎn)錄。PPARy主要在脂肪組織中表達，其介導胰島素敏感性細胞的分化，增加脂肪生成以及促進脂肪酸和葡萄糖的攝入。這些過程反過來降低了體內(nèi)的循環(huán)游離脂肪，促進了肌肉細胞對葡萄糖的利用，減少了肝臟糖異生作用的能量來源。
以2-氯吡啶為原料,與2-(甲氨PPARy基)乙醇縮合制得2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(3)，PPARy在NaH作用下與4-氟苯甲醛反應(yīng)經(jīng)硅膠柱分離PPARy得到4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛PPARy(4),化合物(4)與2,4-噻唑烷二酮縮合后經(jīng)鎂和PPARy甲醇氫化制得羅格列酮,總收率為17.8%。如圖所示：
羅格列酮的絕對生物利用度為99%，健康成人一次口服羅格列酮片4mg，1小時后血藥濃度達最高，Cmax約為319ng/ml(一次口服羅格列酮片2mg，Cmax為156ng/ml)t1/23－4小時，該品99.8%分布在血清蛋白(主要是白蛋白)中，該品大部分以代謝物的形式由尿排出，小部分由糞便排出。
按照1999年WHO糖尿病診斷及分型標準確診T2DM108例,年齡28～65歲,平均43±13歲,體重指數(shù)(BMI)22～35.4。初診未治療T2DM30例，單獨胰島素治療21例,服用二種常規(guī)口服降糖藥(磺脲類合并雙胍類)57例，單純飲食和運動治療,或經(jīng)固定劑量的胰島素、口服降糖藥治療4周以上，空腹血糖(FBS)7.8～12mmol/L和/或餐后2h(2hPBG)血糖≥11.1mmol/L,血壓150/90mmHg以下，無嚴重心、肝、胃、腸道疾病。
研究結(jié)果顯示，羅格列酮組的總不良反應(yīng)發(fā)生率與其他口服糖尿病藥物相比無顯著差異，然而RCT研究結(jié)果提示羅格列酮組因不良反應(yīng)退出的比例高于非 TZD 類藥物組，但低于吡格列酮組。對于心腦血管不良反應(yīng)發(fā)生率，RCT研究和隊列研究結(jié)果都支持羅格列酮與其他糖尿病藥物相比無統(tǒng)計學意義，但病例對照研究結(jié)果認為羅格列酮暴露組心腦血管不良反應(yīng)發(fā)生率高于未暴露組。
羅格列酮組的低血糖發(fā)生率與二甲雙胍組無顯著差異，且低于磺脲類。RCT研究結(jié)果提示羅格列酮組體質(zhì)量升高的患者比例和水腫發(fā)生率高于其他口服降糖藥。隊列研究結(jié)果顯示羅格列酮組的骨折發(fā)生率高于其他藥物，但低于吡格列酮。對于膀胱癌的發(fā)病率，隊列研究結(jié)果顯示羅格列酮組發(fā)病率低于吡格列酮組以及其他非 TZD 類糖尿病藥物組，而病例對照研究卻得到了相反的結(jié)果。
用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。
4mg*7s*2板。
單藥治療：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，如對初始劑量反應(yīng)不佳，可逐漸加量至一日8mg。與磺酰脲類聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，發(fā)生低血糖時，減少磺脲類用量。與二甲雙胍聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次。12周后若空腹血糖控制不理想，劑量增加至一日8mg。最大推薦劑量為每日8mg，每日一次或分兩次口服。
1.輕中度水腫，文獻報導單藥治療時水腫發(fā)生率為4.8%。
2.貧血，發(fā)生率約為1%。本品可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降，可能與羅格列酮造成血漿容量增加有關(guān)。
3.低血糖反應(yīng)，合并使用其它降糖藥物時，有發(fā)生低血糖的風險。
4.肝功能異常，均為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高，并且可逆。
5.血脂增高。
1與格列本脲、二甲雙胍或阿卡波糖合用時，對這些藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學和臨床臨床療效無影響。
2 與磺酰脲合用，增加后者發(fā)生低血糖的頻率不明顯。
3 與二甲雙胍合用，不增加后者胃腸反應(yīng)的發(fā)生率，不增加血漿乳酸濃度。
鑒于羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發(fā)揮作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。
肝功能的監(jiān)測與評估：
患者開始服用羅格列酮前應(yīng)檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高（alt＞正常上限的2.5倍時），則不應(yīng)服用羅格列酮。
對于羅格列酮治療前或治療中肝酶略高(alt≤2.5倍正常上限)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。
對肝酶輕度升高的患者，服用羅格列酮應(yīng)慎重，適當縮短臨床隨訪時間，檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，以確定肝酶升高是否緩解或加重。
如果服用羅格列酮的患者alt大于正常上限3倍時，則需盡快復查肝酶。若復查結(jié)果肝酶仍大于正常值上限3倍以上時，則應(yīng)停止服用羅格列酮。
如果患者出現(xiàn)肝功能異常征兆，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)檢測肝酶。是否繼續(xù)使用羅格列酮治療取決于臨床及實驗室數(shù)據(jù)結(jié)果評價。如出現(xiàn)黃疸，則需停藥。
對本品過敏者、肝腎功能不全者、妊娠、哺乳期婦女以及18歲以下患者禁用。
[1] 于文君, 嚴妍, 李玲, & 李妍. 羅格列酮安全性再評價:一項基于隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究及病例報告的系統(tǒng)評價. 中國醫(yī)院藥學雜志, 2017, 37(21), 2160-2166.
[2] 李家明, 李豐, & 查大俊. 新型糖尿病治療藥羅格列酮的合成. 中國藥物化學雜志, 2001, 11(5), 291-292.
[3] 汪艷芳, 馬書平, 趙志剛, & 蘇永. 羅格列酮治療2型糖尿病多項目臨床觀察. 中華實用診斷與治療雜志, 2004, 18(3), 166-167.
[4] 羅格列酮說明書.