1218-35-5 / 鹽酸賽洛唑啉的藥理作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸賽洛唑啉具有直接激動鼻黏膜血管α1-腎上腺素能受體而引起血管收縮的作用，從而減少血流量，減輕炎癥所致的充血和水腫，臨床上用以減輕急、慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏 性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞癥狀，具有起速快、作用持久、副作用小等特點。合成路線是：1，3-二甲基-5-叔丁基苯為起始原料，在催化劑存在下，與氯甲基化試劑反應(yīng)得2，6—二甲基—4—叔丁基—1—氯甲基苯；用氰化鈉進(jìn)行氰化反應(yīng)得2，6—二甲基—4—叔丁基—1—苯乙腈然后與乙二胺對甲苯磺酸鹽環(huán)合得對甲苯磺酸賽 洛唑啉（11）；將賽洛唑啉用堿游離后與氯化氫成鹽得鹽酸賽洛唑啉。這條工藝路線不足之處在于：叔丁基間二甲苯市場價格較高；氯甲醚毒性較大，沸點低并且市場價格較高；二硫化碳等高毒性溶劑，并且沸點低，反應(yīng)可操作性差。另一個合成路線是：以2，6-二甲基-4-叔丁基苯胺鹽酸鹽為起始原料與亞硝酸鈉、硫酸銅、多聚甲醛反應(yīng)生成2，6-二甲基4-叔丁基苯甲醛，還原成醇后，再經(jīng)氯甲基化、氫化、氨基酯化、 環(huán)合、成鹽生成鹽酸賽洛唑啉。合成路線步驟長，后處理復(fù)雜；經(jīng)分析比較，該合成方法中的重氮化反應(yīng)，一般收率不高；而使用氯化亞砜對環(huán)境有很大的污染；難以放大生產(chǎn)，所得的產(chǎn)品雜質(zhì)多，產(chǎn)品純度?？傊摵铣煞椒üに嚶肪€長，后處理繁瑣，成品收率低、生產(chǎn)成本高，難以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

用法用量^[3]

滴鼻液：10ml：5mg；10ml：10mg。噴霧劑：10ml：5mg；10ml：10mg。

1. 滴鼻：成人滴用0.1%溶液，一次2～3滴，一日2次；6～12歲兒童滴用0.05%溶液，一次2～3滴，一日2次。

2. 噴鼻：成人一次一側(cè)2～3噴，早晨和睡前各1次。

連續(xù)使用不得超過7日。長期大量使用療程之間應(yīng)有間隔。

藥理作用^[3]

鹽酸賽洛唑啉為咪唑啉類衍生物，屬于腎上腺素受體激動藥，對α受體有特殊的興奮作用。本品直接作用于鼻黏膜小血管上的α受體，產(chǎn)生血管收縮作用，從而減少血流量，減輕炎癥所致的鼻黏膜充血和水腫。

適應(yīng)癥^[3]

用于減輕急、慢性鼻炎鼻竇炎、過敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞癥狀。

不良反應(yīng)^[3]

1、用藥過頻易致反跳性鼻充血，久用可致藥物性鼻炎。

2、少數(shù)人有輕微燒灼感、針刺感、鼻黏膜干燥以及頭痛、頭暈、心率加快等反應(yīng)。

3、余其他同類藥物相似、極罕見全身過敏反應(yīng)，如呼吸困難，血管神經(jīng)性水腫，輕微或暫時視覺障礙。

禁忌^[3]

1. 萎縮性鼻炎及鼻腔干燥者禁用。

2. 2歲以下小兒禁用。

3. 正在接受單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、苯乙肼、異煙肼等)或三環(huán)類抗抑郁藥治療的患者禁用。

4. 對本藥過敏者禁用。

藥物相互作用^[3]

避免與單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑或其他收縮血管類滴鼻劑同時應(yīng)用。

注意事項^[4]

1、本品2分鐘內(nèi)緩解鼻塞，藥效持續(xù)長達(dá)12小時，請不要超過推薦劑量使用，尤其是老人。

2、嚴(yán)格按推薦用量使用，連續(xù)使用不得超過7天，如需繼續(xù)使用，應(yīng)咨詢醫(yī)師。

3、兒童不推薦使用本品，請使用0.05%濃度的鹽酸賽洛唑啉鼻用噴霧劑。

4、對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。

5、本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。

6、請將本品放在兒童不能接觸的地方。

7、如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。

8、哺乳期婦女使用本品前請咨詢醫(yī)生。

9、對腎上腺素類反映強(qiáng)烈的患者，若出現(xiàn)失眠、頭暈、震顫、心律不齊或血壓升高等癥狀時請慎用。

制備^[1]

一種鹽酸賽洛唑啉的合成方法，包括如下步驟：

1）1，3-二甲基-5-叔丁基苯（9）的制備

將162g濃硫酸與150g間二甲苯加入到三口反應(yīng)瓶中，在-2℃冷卻下加入30g叔丁醇與112g間二甲苯的混合液，攪拌5h，傾入冰水中，分出油層，水層用間二甲苯萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)水洗干燥后，減壓蒸餾，收集98-120℃，2.7kPa條件下的餾分，得1，3-二甲基-5- 叔丁基苯45.9g收率70%，氣相色譜測定其質(zhì)量分?jǐn)?shù)不低于98%。

2）2，6－二甲基-4-叔丁基芐基氯（5）的制備

將56g1，3-二甲基-5-叔丁基苯、51.8g三氯化磷、45ml鹽酸、39.2g質(zhì)量濃度為36% 甲醛水溶液加入到反應(yīng)器內(nèi)，于100℃保溫回流6h，靜置，分取油層，水層用乙醚萃??；合并有機(jī)層，用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后，減壓蒸餾，收集 123～127℃/8mmHg餾分，得2，6-二甲基-4-叔丁基芐基氯43.65g，收率72%，氣相色譜測定其質(zhì)量分?jǐn)?shù)不低于98%。

3）2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈（6）的制備

將30.5克氰化鈉和175g乙醇加入三口燒瓶中，加熱使其溶解，攪拌下滴加98克2，6-二甲基-4-叔丁基芐基氯，滴畢室溫攪拌1h，回流保溫2.5h，降至室溫后抽濾去除固體鹽， 用少量乙醇洗。濾液合并，減壓濃縮，所得油狀物用40毫升乙醇溶解，冷卻至5℃結(jié)晶，固體過濾干燥后得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈75.6g，收率79%。

4）(4-叔丁基-2，6-二甲基芐基)-2-咪唑啉（11）(賽洛唑啉)的制備

將59.5g2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈與60.5g乙二胺對甲苯磺酸鹽加入到250mL三口燒瓶中，加熱至220℃，保溫攪拌2.5h，反應(yīng)畢，將物料倒入另一個三口燒瓶中，加入相當(dāng)于物料5體積倍的水，加熱到60℃，攪拌1.5h，過濾，不溶物繼續(xù)加相當(dāng)于物料5體積倍的水加熱到60℃，攪拌1.5h，過濾，不溶物繼續(xù)加相當(dāng)于物料5體積倍的水加熱到60℃，攪拌 1.5h，合并濾液，用質(zhì)量濃度為10%的NaOH水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH為10，析出白色固體，過濾，用乙醇精制，得（4-叔丁基-2，6-二甲基芐基)-2-咪唑啉47g，mp132～133℃，收率65%。

5）鹽酸賽洛唑啉粗品（1）的制備

將51g賽洛唑啉加到三口燒瓶中，加入1000mL無水乙醇溶解后，滴加35ml濃鹽酸， 攪拌0.5h，冷凍析晶，濾過得52g鹽酸賽洛唑啉粗品，mp121～125℃，收率89%。

6）鹽酸賽洛唑啉粗品的精制

將52g鹽酸賽洛唑啉粗品溶于500mL無水乙醇中，加適量活性炭，回流0.5h，趁熱濾過。濾液濃縮至一半體積，加無水乙醚至溶液變混濁，放置析出白色固體，冷凍析晶，濾過，得精制的鹽酸賽洛唑啉47g，mp122～123℃，收率90%。

主要參考資料

[1] CN201310293917.0鹽酸賽洛唑啉的合成方法

[2] 鹽酸賽洛唑啉聯(lián)合鼻用糖皮質(zhì)激素對變應(yīng)性鼻炎模型大鼠鼻黏膜組織中ICAM-1、IL-12表達(dá)的影響

[3] 新編臨床藥物

[4] 鹽酸賽洛唑啉鼻用噴霧劑