1216898-82-6 / 阿那曲唑二聚體的制備方法

背景及概述^[1]

阿那曲唑?yàn)橐环N有效的選擇性非甾體芳香酶抑制劑，它主要用于絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的一線治療，也用于經(jīng)他莫昔芬和其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌，它是通過顯著降低血清中雌二醇的濃度，雌激素水平的降低可以使腫瘤體積縮小或延緩腫瘤生長(zhǎng)來起作用的。歐洲藥典報(bào)道了阿那曲唑的一種雜質(zhì)，2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚體），對(duì)于阿那曲唑的雜質(zhì)研究意義相當(dāng)重大，它可以用于阿那曲唑生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性和定量分析，從而提高阿那曲唑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而為安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。目前，沒有相關(guān)報(bào)道公布2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚體）的制備方法，為了更好的控制阿那曲唑產(chǎn)品的質(zhì)量，保證阿那曲唑的用藥安全性，需要對(duì)阿那曲唑南的雜質(zhì)做方法驗(yàn)證，因此，有必要對(duì)該雜質(zhì)的合成工藝做深入的研究。

制備^[1]

一種阿那曲唑雜質(zhì)阿那曲唑二聚體的制備方法：

步驟一：2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)的制備

向N保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入26.0g5-甲基-1，3-苯二乙腈，260mlDMF，攪拌，再加入65.0g碘甲烷，冰水浴降溫至0～5℃。控溫0～5℃分批加入14.6g氫化鈉，加畢于0～5℃保溫反應(yīng)0.5h。將反應(yīng)液倒入800ml水中，再用二氯甲烷400ml萃取一次，200ml再萃取一次，合并有機(jī)相，用飲用水400ml×3次洗滌，有機(jī)相減壓蒸干，過柱純化，洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝15/1，收集較純的洗脫液，減壓蒸干，得類白色固體10.0g，收率31.0％。

步驟二：2，3-雙(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)的制備

向N保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入7.5g2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)，150mlDMF，攪拌，冰水浴降溫至0～5℃，再加入1.7g氫化鈉，加畢于0～5℃保溫反應(yīng)15min，再向體系中加入10.7g式IV化合物2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，于0～5℃保溫反應(yīng)至結(jié)束。將反應(yīng)液倒入600ml水中，再用二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉400ml×3次洗滌，有機(jī)相減壓蒸干，過柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收集較純的洗脫液，減壓蒸干，得10.8g類白色固體，收率79.7％。

步驟三：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)的制備

向N保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入6.0g2，3-雙(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)，120mg偶氮二異丁腈，100ml乙腈，攪拌升溫至50～55℃，加入1.5gNBS，加熱至70℃，加入NBS4.5g，于70℃保溫反應(yīng)至結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后降溫至室溫，再加入120ml水和120ml二氯甲烷，攪拌分液，水相用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，用120ml10％亞硫酸氫鈉洗滌一次，再用120ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，最后用120ml水洗一次，有機(jī)相減壓蒸干，過柱純化，洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝8/1，收集較純的產(chǎn)品洗脫液，減壓蒸干得5.6g類白色固體，收率66.1％。

步驟四：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式I)的制備

向N保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入3.6g2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)，54mlDMF，攪拌，冰水浴降溫至0～5℃，加入1.2g1，2，4-三氮唑鈉，加畢于0～5℃保溫反應(yīng)至結(jié)束。將反應(yīng)液倒入300ml水中，再用甲苯300ml×3次萃取，合并有機(jī)相，用飲用水180ml×3次洗滌，有機(jī)相減壓蒸干，過柱純化，洗脫液先用乙酸乙酯洗脫出雜質(zhì)，再用乙酸乙酯/甲醇＝50/1洗脫出產(chǎn)品，收集較純的產(chǎn)品的洗脫液，減壓蒸干，得1.6g棕色固體，收率46.5％，HPLC檢測(cè)純度為99.2％。

MS(ESI)：[M+H]＝518.3，[M+Na]＝540.1，[M+K]＝556.3。

IR：3122，2962～2874，2237，1607～1461，1392～1349，1274～1017，880～680。

主要參考資料

[1] CN201810855358.0一種阿那曲唑雜質(zhì)的制備方法