121288-39-9 / 洛索立賓的相關(guān)研究

概述^[1][2]

洛索立賓（7-烯丙基-7,8-二氫-8-氧代-鳥苷）在抗腫瘤反應(yīng)中充當(dāng)合成佐劑。 Heil Florian證明了洛索立賓通過Toll樣受體（TLR）7 / MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑選擇性地激活先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。 TLR7-和MyD88缺陷型免疫細(xì)胞不能增殖或產(chǎn)生響應(yīng)于洛索立賓的細(xì)胞因子，并且TLR7缺陷型細(xì)胞與鼠或人TLR7的遺傳互補(bǔ)賦予響應(yīng)性。 隨后顯示通過洛索立賓和瑞喹莫德（R-848）（TLR7和TLR8的刺激）的細(xì)胞活化依賴于內(nèi)體的酸化和成熟，并且將MyD88靶向具有溶酶體特征的囊泡結(jié)構(gòu)。這種TLR7和TLR8作用模式類似于CpG-DNA驅(qū)動(dòng)的TLR9激活。因此，TLR7,8和9在TLR家族中形成功能性亞組，其識(shí)別內(nèi)體/溶酶體區(qū)室中的病原體相關(guān)分子模式。

相關(guān)研究^[2][3]

在鳥嘌呤環(huán)的8位取代的鳥嘌呤核糖核苷是一類獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)劑，其主要化合物是7-烯丙基-8-氧代鳥嘌呤（洛索立賓）。Agarwala SS等人進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)I期研究，以評(píng)估單次遞增劑量的洛索立賓對晚期癌癥患者的安全性，藥代動(dòng)力學(xué)和免疫學(xué)效應(yīng)。

氟達(dá)拉濱在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）中顯示出明確的臨床活性。最近已經(jīng)證明，鳥嘌呤（一種鳥嘌呤核糖核苷酸衍生物）能夠在體外增加氟達(dá)拉濱在B-CLL細(xì)胞中的細(xì)胞毒性。Annalisa Pellacani等人通過測試洛索立賓與氟達(dá)拉濱和mafosfamide的活性來擴(kuò)展這些發(fā)現(xiàn)。正如Annalisa Pellacani之前所證明的，洛索立賓在所有濃度下都能增強(qiáng)氟達(dá)拉濱的活性，而只有較低劑量的馬法福胺似乎會(huì)受到洛索立賓的積極影響。氟達(dá)拉濱和馬氟富胺的組合對CLL細(xì)胞具有協(xié)同作用，并且通過添加洛索立賓增加細(xì)胞毒活性。Annalisa Pellacani還評(píng)估了每種藥物的促細(xì)胞凋亡活性，包括單獨(dú)和組合;這些結(jié)果與細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)一致，因此證明，即使洛索立賓與氟達(dá)拉濱組合比使用磷脂酰胺更具活性，三聯(lián)組合的功效高于單獨(dú)使用任何其他藥劑或雙組合獲得的效力。

制備^[4]

主要參考資料

[1]Heil Florian,Ahmad-Nejad Parviz,Hemmi Hiroaki,Hochrein Hubertus,Ampenberger Franziska,Gellert Tanja,Dietrich Harald,Lipford Grayson,Takeda Kiyoshi,Akira Shizuo,Wagner Hermann,Bauer Stefan. The Toll-like receptor 7 (TLR7)-specific stimulus loxoribine uncovers a strong relationship within the TLR7, 8 and 9 subfamily.[J]. European Journal of Immunology,2003,33(11).

[2] Agarwala S S,Kirkwood J M,Bryant J. Phase 1, randomized, double-blind trial of 7-allyl-8-oxoguanosine (loxoribine) in advanced cancer.[J]. Cytokines, Cellular & Molecular Therapy (Print),2001,6(4).

[3] Annalisa Pellacani,Patrizia Tosi,Pier Luigizinzani,Emanuela Ottaviani,Patrizia Albertini,Massimo Magagnoli,Sante Tura. Cytotoxic Combination of Loxoribine with Fludarabine and Mafosfamide on Freshly Isolated B-Chronic Lymphocytic Leukemia Cells[J]. Leukemia & Lymphoma,1999,33(1-2).

[4] From PCT Int. Appl., 2013067597, 16 May 2013