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阿侖膦酸鈉是第3代雙磷酸鹽類藥物，是目前國際防治骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，有研究證明規(guī)律服藥后可以明顯增加骨密度，并減少局部骨折的風(fēng)險。阿侖膦酸鈉的主要作用機制是與附著于骨重吸收表面的羥基磷灰石結(jié)合，通過抑制破骨細(xì)胞活性并促進破骨細(xì)胞凋零，進一步增加骨密度。但是阿侖膦酸鈉的口服利用率較低，有研究統(tǒng)計為0.7%，并且需要長期服藥，患者藥物依從性差，有發(fā) 生消化道潰瘍的危險，最主要的是長期服用可引起全身骨轉(zhuǎn)換的過度抑制。
骨質(zhì)疏松癥是一種導(dǎo)致骨折風(fēng)險升高的疾病，其主要表現(xiàn)為患者的骨密度降低，骨微結(jié)構(gòu)惡化，骨骼內(nèi)蛋白質(zhì)的數(shù)量和種類發(fā)生變化。骨質(zhì)疏松癥的主要危害是造成患者的骨折風(fēng)險升高，在正常人不易骨折的情況下發(fā)生骨折。這種骨折又被稱為脆性骨折，常見部位包括脊柱、肋骨、臀部、手腕等，是造成骨質(zhì)疏松癥患者殘疾或死亡的主要原因。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均有上升趨勢，全世界的骨質(zhì)疏松癥患者已超過2億，我國骨質(zhì)疏松癥患者已有大約7000萬。骨質(zhì)疏松癥已成為危害人類身體健康，尤其是中老年女性身體健康的重要疾病。雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥的一類處方藥物的總稱，包括依替膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用相似。阿侖膦酸鈉，商品名福善美，是全球應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，本品為第三代氨基二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，與骨內(nèi)羥基磷灰石有強親和力，通過抑制破骨細(xì)胞的活性而發(fā)揮抗骨吸收作用。其抗骨吸收作用較依替膦酸鈉強1000倍，并且沒有骨礦化抑制作用。主要用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，可使脊椎的骨量增加，椎體畸變、身高縮短、骨折發(fā)病率(包括髖骨、脊椎骨、腕骨)等均獲得改善。
阿侖膦酸鈉是全球應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，1993年就在美國上市，能顯著增加患者骨密度、降低骨折風(fēng)險，是骨質(zhì)疏松一線治療藥物。阿侖膦酸鈉為氨基二膦酸鹽骨吸收抑制劑，與骨內(nèi)羥磷灰石有強親和力，能進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中，當(dāng)破骨細(xì)胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細(xì)胞活性，并通過成骨細(xì)胞間接起抑制骨吸收作用，具有抗骨吸收活性強，無骨礦化抑制作用的特點。臨床上用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊柱骨折。特別需要注意的是：如不能從食物中攝入足免的鈣和維生素D，所有骨質(zhì)疏松患者都應(yīng)服用鈣和維生素D的補充劑。阿侖膦酸鈉片和所有其它氨基二膦酸鹽一樣，也可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激，故應(yīng)慎用于患有活動性上消化道疾病，如咽下困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍的病人。
動物研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有下述作用方式。在細(xì)胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細(xì)胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細(xì)胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實能抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進行的有關(guān)標(biāo)記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞表面的10倍。標(biāo)記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉表面，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換（即骨重建部位的數(shù)量），而且，在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。
對大鼠和狗分別進行的長達(dá)一年和三年的重復(fù)劑量-毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現(xiàn)腎毒性的劑量相當(dāng)于人類至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時。
以靜脈劑量作參考，空腹及標(biāo)準(zhǔn)早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性口服10mg為0.6%，兩者相似。如果在標(biāo)準(zhǔn)早餐前1或1.5小時給藥，其生物利用度在兩性有類似下降（約40%）。骨質(zhì)疏松研究證明，在每天第一次進食或喝飲料前至少30分鐘給予該品才發(fā)揮作用。
如果在標(biāo)準(zhǔn)早餐后2h或2h以上給藥，其生物利用度可以忽略不計。阿侖膦酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60%。
對健康者來說，口服給予潑尼松（20mg每天三次，連用5天）對阿侖膦酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨床意義（平均增加20-44%）。
研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L?？诜o予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過低，難以進行檢驗分析（小于5ng/ml）。其血漿蛋白結(jié)合率約為78%。
一次性靜脈給予C14標(biāo)記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50%的放射活性在72小時內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉后測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜脈給藥后6小時內(nèi)其血漿濃度下降95%以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。
臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動物身上長期累積靜脈給藥35mg/kg沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒有臨床資料，但腎功能受損時，和動物研究的結(jié)果一樣，阿侖膦酸鈉通過腎的清除很可能會下降。因此，當(dāng)腎功能受損時，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會增加。
醫(yī)藥上用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松癥、異位骨化，如佩吉特（Paget）病、變形性骨炎、腎結(jié)石、惡性高鈣血癥等。
以γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、亞磷酸、三氯化磷為原料，用二苯醚作溶劑來制備阿侖磷酸，再經(jīng)堿化制得其單鈉鹽。其合成路線如下圖所示：
[1]楊林,郭艾,丁燁,YANG Lin,GUO Ai,DING Ye- 《現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展》2007年7期