120-29-6 / 托品醇的制備及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

托品醇，即α-托品醇，是合成阿托品的中間體。阿托品是副交感神經(jīng)抑制劑，可做眼科的擴(kuò)瞳劑、瀉藥。

制備純化^[1]

在阿托品的生產(chǎn)工藝中，α-托品醇是以液態(tài)形式投入到下一步反應(yīng)中，如果含有β-托品醇雜質(zhì)一起被投入到下一步反應(yīng)中并參與反應(yīng)，不僅對(duì)最終產(chǎn)物阿托品的質(zhì)量造成很大影響，使后處理復(fù)雜化，還降低了反應(yīng)的收率。

中國(guó)專(zhuān)利200910153662.1公開(kāi)了一種阿托品生產(chǎn)工藝中托品醇的純化方法，將含有α-托品醇的乙醇溶液減壓蒸餾回收乙醇，并得到固體結(jié)晶，然后加入丙酮，降溫至5～15℃，結(jié)晶1.5～2小時(shí)，過(guò)濾即得純化后的α-托品醇結(jié)晶。雖然本發(fā)明得到的α-托品醇晶體純度較高，但是溶劑丙酮的毒性較大，又是易制毒溶劑。

CN201110243040.5提供一種使用綠色溶劑純化α-托品醇的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種α-托品醇的純化方法，將含有α-托品醇的乙醇溶液減壓蒸餾除去乙醇后，得到固體結(jié)晶，在固體結(jié)晶中加入乙酸乙酯和活性炭，在60-80℃的條件下加熱回流0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，將濾液放置結(jié)晶，在-10~5℃的條件結(jié)晶1-5小時(shí)，過(guò)濾后，結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌，在40-60℃的條件真空干燥，得到α-托品醇結(jié)晶。所述固體結(jié)晶與乙酸乙酯的重量比為1:2~6。所述活性炭與與乙酸乙酯的重量比為1~5:100。本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明得到的α-托品醇經(jīng)高效氣相色譜分析，純度在99%以上，收率在80%以上，使用的溶劑乙酸乙酯為綠色溶劑，可減少對(duì)環(huán)境的破壞。

應(yīng)用^[2-3]

一、用于合成去甲托品醇

曲司氯銨是季銨類(lèi)化合物，屬毒蕈堿受體阻斷劑的類(lèi)抗膽堿能類(lèi)藥物。此類(lèi)藥物可松弛膀胱平滑肌，從而減少膀胱收縮，可用作OAB的長(zhǎng)期治療藥物。去甲托品醇是合成曲司氯銨的重要中間體。CN200810190586.7提供了一種以托品醇和氯甲酸乙酯為原料來(lái)合成去甲托品醇的方法，但是在此發(fā)明中無(wú)需用堿性催化劑，且反應(yīng)完全。該制備方法包括如下步驟：

(1)將氯甲酸乙酯和氯仿加入反應(yīng)瓶中，加熱回流；

(2)向反應(yīng)瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，繼續(xù)回流；

(3)停止加熱攪拌，濃縮得一無(wú)色油狀物；

(4)向反應(yīng)瓶中加入KOH溶液，加熱回流后冷卻至室溫；

(5)用氯仿萃取水層，萃取4次，氯仿層再用飽和食鹽水洗滌一次；

(6)氯仿層濃縮后得一紅棕色油狀物即產(chǎn)品。

二、用于生產(chǎn)阿托品

阿托品是副交感神經(jīng)抑制劑，可作眼科的擴(kuò)瞳劑、瀉藥；可緩減干草熱、傷風(fēng)鼻阻和腸痙攣；可用于治療小兒夜尿癥，有時(shí)用于舒減輸尿管和膽道痙攣；還可用于治療有機(jī)磷引起的中毒。其主要生產(chǎn)工藝流程如下：

目前，在阿托品生產(chǎn)工藝中，α-托品醇是以液態(tài)形式投入到下一步反應(yīng)中，這種投料方式的缺點(diǎn)是：致使一些類(lèi)托品醇的雜質(zhì)(如β-托品醇)一起被投入到下一步反應(yīng)中并參與反應(yīng)，不僅對(duì)最終產(chǎn)物阿托品的質(zhì)量造成很大影響，使后處理復(fù)雜化，還降低了反應(yīng)的收率。

CN200910153662.1提供一種有效降低生產(chǎn)成本、提高α-托品醇純度，進(jìn)而提高阿托品質(zhì)量的阿托品生產(chǎn)工藝中托品醇的純化方法。

所述純化方法包括：將含有α-托品醇的乙醇溶液減壓蒸餾回收乙醇，并得到固體結(jié)晶，然后加入丙酮，降溫至5～15℃，結(jié)晶1.5～2小時(shí)，過(guò)濾即得純化后的α-托品醇結(jié)晶。進(jìn)一步，所述固體結(jié)晶與丙酮的重量比為1∶2～6。進(jìn)一步，所述固體結(jié)晶與丙酮的重量比為1∶4。

一種阿托品生產(chǎn)工藝，包括先由氫化反應(yīng)得到α-托品醇的乙醇溶液，然后依次經(jīng)酯化和氫化反應(yīng)得到阿托品，所述α-托品醇的乙醇溶液先經(jīng)過(guò)純化得到α-托品醇結(jié)晶，再進(jìn)行后續(xù)的酯化和氫化反應(yīng)，所述純化方法包括：將含有α-托品醇的乙醇溶液減壓蒸餾回收乙醇，并得到固體結(jié)晶，然后加入丙酮，降溫至5～15℃，結(jié)晶1.5～2小時(shí)，過(guò)濾即得純化后的α-托品醇結(jié)晶。進(jìn)一步，所述固體結(jié)晶與丙酮的重量比為1∶2～6。進(jìn)一步，所述固體結(jié)晶與丙酮的重量比為1∶4。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

1、使α-托品醇純化，去除了大量的雜質(zhì)，能有效降低帶入下一步反應(yīng)的雜質(zhì)的種類(lèi)及數(shù)量；

2、α-托品醇的純化可提高后步反應(yīng)中原料的利用率，從而提高收率；

3、采用新工藝以后，由于雜質(zhì)的減少，有效降低了阿托品中的其他生物堿，大大提高了阿托品的質(zhì)量；

4、阿托品后處理工作量大大降低，阿托品粗品只需一次精制即可。

主要參考資料

[1] CN201110243040.5 一種α-托品醇的純化方法

[2] CN200810190586.7 去甲托品醇的合成工藝改進(jìn)

[3] CN200910153662.1 托品醇純化方法及阿托品生產(chǎn)工藝