1195-66-0 / 2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)的制備和應用

背景及概述^[1][2]

2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)是一種藥物中間體，可由頻哪醇硼烷與碳酸二甲酯一步制備得到?？梢杂弥苽淇肆⑴鹆_中間體。

制備^[1]

在氮氣氛圍下，向經(jīng)過脫水脫氧處理后的反應瓶中加入催化劑La[N(SiMe₃)₂]₃(3.1mg,0.005mmol)，用移液槍加入碳酸二甲酯（84.2μL,1mmol），然后再用移液槍加入頻哪醇硼烷(478.8μL,3.3mmol)，在室溫反應6h后，接觸空氣終止反應，用滴管吸取一滴于核磁管中，加入CDCl₃配成溶液。經(jīng)計算1H譜產(chǎn)率為99%。產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù):¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.53(s,9H,CH3OBpin),1.18(s,40H,OBpin)。

應用^[2]

可以用于制備克立硼羅中間體1,3-二氫-1,5-二羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(huán)。

克立硼羅為非激素類藥物，具有使用方便、不良反應小、復發(fā)率低等優(yōu)勢，具有較高的臨床應用價值。

該克立硼羅中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)5-芐氧基-2-溴-苯甲醛的制備

將201g(1mol)2-溴-5-羥基-苯甲醛，1000ml丙酮，碳酸鉀276g(1.1mol)加入到反應釜中，攪拌下加入氯化芐152g(1.2mol)，回流10h，回收溶劑，加1000ml水，打漿，過濾，減壓干燥得固體279g，收率96％；

(2)5-芐氧基-2-溴-苯甲醛二乙縮醛的制備

將29.1g(0.1mol)5-芐氧基-2-溴-苯甲醛，100ml乙醇，氯化胺0.53g(0.01mol),16.3g(0.11mol)原甲酸三乙酯加熱至回流5h,冷卻，過濾，回收溶劑，精餾得油狀物32.5g，收率89％；

(3)4-芐氧-2-甲?；脚鹚岬闹苽?/p>

將5-芐氧基-2-溴-苯甲醛二乙縮醛36.5g(0.1mol)，THF300ml加入反應釜中，在氮氣保護下，降溫至-20℃，滴加2.0M異丙基氯化鎂溶液(75ml，0.15mol)，溫度不超過0℃，大約滴加2h滴畢，20℃攪拌1h，溶液備用；

在反應瓶中加入THF300ml，23.7g(0.15mol)2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)，冷卻至0-10℃，滴加上述備用溶液，大約滴加1.5h，滴畢，25℃反應9h，冰浴加入鹽酸至PH值為3以下，繼續(xù)在80℃反應2小時，回收有機溶劑，結(jié)晶，過濾干燥得到化合物20g，收率78％；

(4)5-芐氧基1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(huán)的制備

將25.7g(0.1mol)4-芐氧-2-甲?；脚鹚幔?00ml甲醇加入到反應釜中，分批加入1.89g(0.1mol)硼氫化鈉，加畢，25℃下繼續(xù)攪拌4h至原料反應完全，回收甲醇，加入0.1M鹽酸50ml打漿6h，過濾，干燥，得固體23g，收率97％；

(5)1,3-二氫-1,5-二羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(huán)的制備

將5-芐氧基1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(huán)(25.6g,0.1mol)，乙醇500ml，5％Pd/C加入反應釜中，1bar壓力氫化至反應完全，過濾，回收乙醇，加水，過濾，干燥得固體13.8g，收率92％。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201910647023.4三硅胺稀土配合物在催化碳酸酯和硼烷反應中的應用

[2][中國發(fā)明]CN201810824426.7一種克立硼羅中間體的制備方法