119302-20-4 / 3α，17β-(二羥基)-2β-(嗎啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷的制備

背景及概述^[1]

羅庫(kù)溴銨（Rocuroniumbromide）為單季銨類(lèi)固醇中效肌松藥，由荷蘭Organon公司研發(fā)，1994年在美國(guó)首次上市。本品作為麻醉輔助用藥，用于麻醉時(shí)的氣管插管和手術(shù)時(shí)的肌肉松弛，具有起效快，持續(xù)時(shí)間短，恢復(fù)迅速，不產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速和血壓變化，無(wú)組胺釋放等特點(diǎn)。該藥為目前國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的肌松藥。歐洲報(bào)道的羅庫(kù)溴銨的合成，以2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷為起始原料，四氫吡咯進(jìn)攻16，17位環(huán)氧，開(kāi)環(huán)引入16β吡咯烷基，再用嗎啉進(jìn)攻2，3位環(huán)氧，開(kāi)環(huán)引入2β嗎啉基，再經(jīng)還原，乙?；c烯丙基溴反應(yīng)，季銨化制得羅庫(kù)溴銨，該路線四氫吡咯進(jìn)攻環(huán)氧反應(yīng)時(shí)，有2個(gè)環(huán)氧基團(tuán)，化學(xué)選擇性差。3α，17β-(二羥基)-2β-(嗎啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷為羅庫(kù)溴銨合成中間體。

制備^[1]

3α，17β-(二羥基)-2β-(嗎啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷制備如下：

1）化合物2（2α，3α-環(huán)氧-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往潔凈、干燥的250ml的三口瓶中加入5α-雄甾-2-烯-17-酮（27.2g，0.1mol）、三氯甲烷（140ml），攪拌溶解，降溫至0-5℃，并控制內(nèi)溫低于5℃，緩慢加入含m-CPBA（16.0g，0.102mol）的三氯甲烷溶液（32ml），控制內(nèi)溫0-5℃，攪拌反應(yīng)5-6h，反應(yīng)液用1.5mol/L氨水（60ml*2）洗滌，再用水洗滌至中性，并用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)m-CPBA去除干凈為止，有機(jī)相用飽和食鹽水（30ml）洗滌，再加入5g無(wú)水硫酸鈉干燥4-5h，過(guò)濾，減壓濃縮得25.7g油狀物，甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得目標(biāo)化合物化合物2（2α，3α-環(huán)氧-17-酮-5α-雄甾烷）22.4g，收率：77.7%。

2）化合物3（2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往潔凈、干燥的250ml的三口瓶中加入2α，3α-環(huán)氧-17-酮-5α-雄甾烷（20.0g，0.069mol）、三氯化鐵（0.2g）、嗎啉（60g，0.689mol），純化水（200g）升溫至回流，攪拌反應(yīng)12-15h，減壓除去水和嗎啉，得到粗品產(chǎn)物，再用丙酮重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物化合物3（2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）18.7g，收率：72.2%。

3）化合物4（2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往潔凈、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（15.0g，0.04mol）、甲醇（60ml）、溴化銅（26.8g，0.12mol）升溫至回流，攪拌反應(yīng)12-13h，減壓濃干溶劑，加入100g純化水，再用60ml*2的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，再用30ml飽和食鹽水洗滌，然后5g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃干溶劑，再用丙酮重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物化合物4（2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）14.2g，收率：78.2%。

4）化合物5（2β-（4-嗎啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）的合成

往潔凈、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-嗎啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（12.0g，0.026mol）、乙腈（60ml）、吡咯烷（9.4g，0.132mol）升溫至回流，攪拌反應(yīng)4-6h，減壓濃干溶劑，再加入甲醇（60ml），降溫至-5℃-0℃，控制內(nèi)溫低于0℃，加入硼氫化鈉（1.93g，0.052mol），氮?dú)庵脫Q并保護(hù)，升溫至室溫（20-25℃）攪拌2-3h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200ml純化水中，析出大量類(lèi)白色固體，過(guò)濾，減壓干燥，再將固體用丙酮重結(jié)晶，得化合物5（2β-（4-嗎啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）7.2g，收率62.1%。

5）化合物63α，17β-(二羥基)-2β-(嗎啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷的合成

往潔凈、干燥的100ml三口瓶中加入化合物5（6.0g，0.013mol）、二氯甲烷（30ml）、乙酰氯（1.1g，0.014mol），室溫（20-25℃）攪拌反應(yīng)5-6h，加入30ml水，分出二氯甲烷相，再用15ml飽和食鹽水洗滌，再用5g無(wú)水硫酸鈉干燥4-5h，過(guò)濾，減壓濃干溶劑得淡黃色油狀物化合物6（2β-（4-嗎啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷-3α-醇）5.7g，收率：89.7%。

主要參考資料

[1] CN201710428968.8一種羅庫(kù)溴銨新的制備方法