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丙型肝炎病毒( hepatitis C virus，HCV) 已成為全球慢性肝臟疾病的主要原因之一。慢性丙型肝炎可致肝纖維化和肝癌。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全球約有 1. 7~2. 0 億人 ( 約占世界人口的3% )為慢性 HCV 感染者，每年約有 35 萬(wàn)人死于 HCV 相關(guān)的慢性肝臟疾病。根據(jù)遺傳變異性 HCV 可分為 6 種基因型，每種基因型又可分為多種基因亞型。
全球主要流行的基因型為 1、2、3 型，但流行的主要地區(qū)各不相同。如在美國(guó)大約 73% 的病例感染 1 型丙型肝炎，其中 1a 亞型占 54%，1b 亞型占 40%。而我國(guó) HCV 基因型以 1b 和 2a 亞型多見(jiàn)，且北方地區(qū)基因型較單一，以 1b 和 2a 為主，南方地區(qū)HCV 基因型種類較多，以 1b 型為主，2a、3a、3b 及6a 型各占較大比例。
索非布韋［sofosbuvir，商品名 SOVALDI，編碼名 GS- 7977 ( PSI- 7977)，Gilead Science］，2013 年12 月 6 日獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，是一種新型抗丙型肝炎病毒藥，適用于各種類型丙型肝炎的治療。索非布韋是以 NS5B 聚合為靶點(diǎn)的唯一成藥品種，與其相同作用機(jī)制的藥物因毒性問(wèn)題而在臨床試驗(yàn)過(guò)程中終止或延遲。
目前，吉利德公司已經(jīng)向 FDA 提交了固定劑量的索非布韋與另一種NS5A 蛋白酶抑制劑 Ledipasvir 組合，旨在通過(guò)全口服的給藥途徑治療 HCV GT1 感染。專家預(yù)測(cè)在未來(lái) 5 年內(nèi)，F(xiàn)DA 和 EMA 不會(huì)有相同作用機(jī)制的新藥申報(bào)，它將成為此作用機(jī)制下僅有的上市藥品，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
400 mg，口服給藥，1 次/d，可以空腹或與食物一起服用，應(yīng)與利巴韋林聯(lián)用，或與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療慢性丙型肝炎（CHC）。
用于慢性丙型肝炎病毒( HCV) 感染的治療。
吉利德公司開(kāi)展了 4 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)索非布韋，即 FISSION、POSITRON、FUSION、NEUTRINO 試驗(yàn)。
1）FISSION 試驗(yàn)：一項(xiàng)在國(guó)際多地區(qū)開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01497366），針對(duì)早期未接受治療的 HCV GT2 和 HCV GT3 患者，并將其分成接受索非布韋＋利巴韋林給藥 12 周的治療組 256 例，接受聚乙二醇干擾素＋利巴韋林給藥 24 周的對(duì)照組。對(duì)于 HCV GT2 感染，持續(xù)病毒
應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率分別為97.1%和 77.6%。
對(duì)于 HCV GT3 感染，SVR 率分別為 55.7%、62.5%。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有疲勞、惡心、頭痛、失眠和貧血等，發(fā)生率治療組比對(duì)照組更低。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，索非布韋＋利巴韋林治療方案可有效改善 HCV GT2 持續(xù)病毒應(yīng)答率。 而 HCV GT3 的治療方案需進(jìn)一步研究，如再加入一種其他作用機(jī)制的抗病毒藥物或延長(zhǎng)給藥時(shí)間。
2）POSITRON 試驗(yàn)：一項(xiàng)在國(guó)際多地區(qū)開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn) （NCT01542788），針對(duì)不利于使用干擾素患者的 HCV GT2、HCV GT3感染，治療組病數(shù)分別為 109、98 例，安慰劑組病例數(shù) 71 例。治療組采用索非布韋＋利巴韋林聯(lián)合給藥 12 周，與安慰劑組比較，12 周后持續(xù)病毒應(yīng)答率（12 weeks sustained virologic response，SVR12），分別為 92.7%、61.2%和 0%。
不利于使用干擾素患者的主要原因是預(yù)先得知患有精神疾?。?7.0%）或自身免疫系統(tǒng)疾病（19.0%）。數(shù)據(jù)分析顯示 HCVGT2 的 12 周持續(xù)病毒應(yīng)答率高于 HCV GT3。在受試者中，無(wú)肝硬化者的 SVR12（81%）與肝硬化者的 SVR12（61%）相比更高。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、頭痛、失眠、瘙癢等。
3）FUSION 試驗(yàn)： 一項(xiàng)在國(guó)際多地區(qū)開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01604850），針對(duì)早期接受治療但無(wú)應(yīng)答的 HCV GT2 和 HCV GT3患者，索非布韋＋利巴韋林 12 周治療組（N=103）的持續(xù)病毒應(yīng)答率明顯低于索非布韋＋利巴韋林16 周治療組（N=98）。
HCV GT2 的 SVR 分別為
86.1%和 93.8%； HCV GT3 的 SVR 分別為 29.7%和61.9% SVR 有明顯升高。無(wú)肝硬化患者的 SVR 從 61.0%提高到 76.0%，而肝硬化患者的 SVR 從 31.0%提高到 66.0%。 針對(duì)早期接受治療但無(wú)應(yīng)答的 HCV GT2和 HCV GT3 患者，采用索非布韋+利巴韋林的聯(lián)合給藥方案是有效的，并且 16 周更優(yōu)于 12 周的給藥方案。
16 周給藥方案針對(duì) HCV GT2 和無(wú)肝硬化的患者療效顯著，并且延長(zhǎng)給藥時(shí)間更有利于 HCVGT3 患者，探索 24 周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間對(duì) HCV GT3是否更有利，需進(jìn)行進(jìn)一步研究。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有疲勞、惡心、頭痛、失眠和貧血等。
4）NEUTRINO 試驗(yàn)：一項(xiàng)非比較性、美國(guó)國(guó)內(nèi)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn) （NCT01641640），針對(duì)早期未接受治療的 HCV GT1、GT4、GT5、GT6 感染患者（N=327），采用索非布韋＋聚乙二醇干擾素＋利巴韋林聯(lián)合治療 12 周后，總 SVR12 率為 90.2%，其中 GT1a、GT1b 和 GT4～6 亞型的 SVR12 率分別為91.6%、81.8%、97.1%。無(wú)肝硬化患者和有肝硬化患者的 SVR 分別為 92.0%和 80.0%。通過(guò)本試驗(yàn)證明，索非布韋對(duì) HCV GT1～6。
索非布韋是 2'-脫氧- 2'-氟- 2'C-單磷酸甲基尿苷的核苷酸前體，是首個(gè) NS5B HCV 聚合酶抑制劑，它在組織中細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸尿苷(GS- 461203)。GS-461203 是一種 HCV 非結(jié)構(gòu)蛋白 5B(NS5B)核糖核酸(RNA)聚合酶的特異性抑制劑，它可模擬 NS5B 聚合酶的天然底物并通過(guò)依賴 NS5B RNA 的 RNA 聚合酶(RdRP)整合入延長(zhǎng)的 RNA 中，使 RNA 鏈延長(zhǎng)終止，它在體外有效地抑制 HCV 復(fù)制子 RNA 的復(fù)制。
GS-461203 抑制 HCV 基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重組NS5B 聚合酶的活性，其 IC50 = 0.7~2.6 μmol/L。GS-461203 不是人類 DNA 聚合酶、RNA 聚合酶及染色體 RNA 聚合酶的抑制劑。索非布韋對(duì)不同 HCV 基因型的作用并不相同，對(duì) HCV基因型 1b、3、1a 和 2 的 EC50依次為 110、50、40 和 15nmol/L。
正在進(jìn)行索非布韋的小鼠和大鼠的致癌性研究。在 1 組體外或體內(nèi)包括細(xì)菌致突變性試驗(yàn)，用人外周血淋巴細(xì)胞染色體致畸和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)顯示索非布韋沒(méi)有致遺傳毒性。在雄性動(dòng)物生育能力研究方面，利巴韋林誘發(fā)可逆性睪丸毒性，而聚乙二醇干擾素可能損害雌性生育能力。在大鼠中評(píng)價(jià)最高劑量測(cè)試，索非布韋的主要循環(huán)代謝物 GS-331007，AUC 暴露量約為人推薦臨床劑量的 8 倍時(shí)，對(duì)胚胎或胎鼠生存能力或生育能力無(wú)影響。
針對(duì) 50 只大鼠給予 GS-9851 （含索非布韋立體異構(gòu)體混合物約 50%）日劑量 2 000 mg/kg，5 d 后觀察到心臟退行性變性和炎癥；在該劑量下，對(duì)主要代謝物 GS-331007 AUC 暴露高于人推薦臨床劑量約 29 倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，索非布韋日劑量 500mg/kg 共 6 個(gè)月，GS-331007 AUC 暴露高于人推薦臨床劑量 9 倍后未觀察到心臟退行性變性或炎癥。在犬和小鼠實(shí)驗(yàn)中，索非布韋劑量 500 mg/kg分別觀察 9 和 3 個(gè)月后，未見(jiàn)心臟退行性變性和炎癥；在該劑量下，GS-331007 AUC 暴露高于人推薦臨床劑量分別為 27、41 倍。
1）吸收 索非布韋口服給藥后，0.5～2 h 檢測(cè)到血藥濃度峰值。GS-331007 在 2～4 h 檢測(cè)到血藥濃度峰值。根據(jù)基因 1 至 6 型 HCV 感染受試者利巴韋林 （有/無(wú)聚乙二醇干擾素） 共同給藥的群體藥動(dòng)學(xué)分析，穩(wěn)態(tài)索非布韋（n＝838）和 GS-331007（n＝1 695）的曲線下面積 AUC0-24 分別為 828(ng·h)/mL 和 6 790 (ng·h)/mL。
2）分布 索非布韋的人體血漿蛋白結(jié)合率為61%～65%，與藥物濃度無(wú)關(guān)；藥物濃度的范圍為1～20 μg/mL。在人血漿中 GS-331007 的蛋白結(jié)合率很小
3）代謝 索非布韋在肝臟中被廣泛地代謝成具有藥理學(xué)活性的核苷酸類似物三磷酸 GS-461203。
4）消除 單次給予口服 400 mg 索非布韋，平均總回收劑量大于 92%。在尿、糞和廢氣中分別回收約 80%、14%、2.5%。在尿中回收劑量大多數(shù)是GS-331007（78%），而 3.5%為索非布韋。這表明GS-331007 主要消除途徑是腎清除。索非布韋和GS-331007 的半衰期分別是 0.4 h 和 27 h。
與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比，患者對(duì)索非布韋具有良好的耐受性，迄今為止，無(wú)與索非布韋相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。3 期臨床試驗(yàn)中，因不良反應(yīng)而停藥患者在索非布韋 + 利巴韋林治療組僅占1%~2%，而在接受 pegIFN + 利巴韋林治療組占 11%。在 NEUTRINO 試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、惡心、失眠和貧血，這些不良反應(yīng)多與利巴韋林治療相關(guān)，因?yàn)檫@些不良反應(yīng)與在 pegIFN + 利巴韋林組出現(xiàn)的概率相當(dāng)，索非布韋并未使這些不良反應(yīng)的癥狀重。
血液學(xué)指標(biāo)異常和精神萎靡在干擾素治療組患者中更為常見(jiàn)。FISSION 試驗(yàn)和 POSITRON 試驗(yàn)表明，在改善患者生活質(zhì)量方面，索非布韋 + 利巴韋林治療優(yōu)于 pegIFN + 利巴韋林治療。
體外試驗(yàn)表明，HCV S282T 突變可致 HCV 對(duì)索非布韋的敏感性下降，但臨床研究證實(shí)，接受索非布韋 + 利巴韋林治療后復(fù)發(fā)的患者中未發(fā)現(xiàn) S282T 突變。在 ELECTRON 2 期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受索非布韋單一治療的 HCV 基因 2b 型的患者中僅有 1 名檢測(cè)到 S282T 突變，提示索非布韋不宜單獨(dú)使用。
1）妊娠婦女 當(dāng)女性患者和男性患者的女性伴侶服用組合藥物利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林時(shí)必須避免妊娠。育齡婦女及其男性伴侶不應(yīng)使用利巴韋林，除非使用利巴韋林治療結(jié)束后進(jìn)行6 個(gè)月有效避孕。在所有動(dòng)物種屬利巴韋林暴露試驗(yàn)中證實(shí)，本品顯著的致畸胎作用和（或）殺胚胎作用。因此妊娠婦女和妊娠婦女男性伴侶禁忌利巴韋林。
2）兒童 尚未在兒童中確定索非布韋的安全性和有效性。
3）老年人 索非布韋被給予 90 例 65 歲以上的受試者，治療組中超過(guò) 65 歲的受試者觀察到的反應(yīng)率與較年輕的受試者相似。老年患者無(wú)需調(diào)整索非布韋劑量。
4）腎受損患者 對(duì)有輕度或中度腎受損患者無(wú)需調(diào)整索非布韋劑量。有嚴(yán)重腎受損〔 eGFR＜30mL/(min·1.73 m2)〕或腎病終末期（ESRD）需要血液透析患者中尚未確定索非布韋的安全性和療效。對(duì)有嚴(yán)重腎受損或 ESRD 患者不能給出劑量建議。
5）肝受損患者 對(duì)有輕度、中度或嚴(yán)重肝受損患者無(wú)需調(diào)整索非布韋劑量。在有失代償性肝硬變患者中尚未確定索非布韋的安全性和療效。
6）肝移植后患者 尚未確定在肝移植后患者中索非布韋的安全性和療效。
1. 索非布韋主要依賴羧酸酯酶 1 進(jìn)行代謝，而非 CYP450 酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，不通過(guò)肝CYP3A4 途徑代謝，因此與其他藥物間的相互作用的可能性較小。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物 GS- 331007并非代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或底物。
2. 索非布韋與其他直接抗病毒藥物 ( directacting antiviral drugs，DAAs)( 如 NS5A 抑制劑 daclatasvir 或雷迪帕韋，或 NS3 蛋白酶抑制劑simeprevir)、與免疫抑制劑如鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(他克莫司和環(huán)孢菌素) 或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如依非韋倫 /恩曲他濱 /泰諾福韋 /雷特格韋 /利托那韋)之間無(wú)相互作用。
3. 索非布韋是 P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP) 的底物，應(yīng)避免與 P-gp 誘導(dǎo)劑溴隱亭和利福布丁聯(lián)合應(yīng)用，因其能顯著降低索非布韋的血漿濃度而削弱藥效。
方法1：以( R) - 2，2-二甲基- 1，3-二氧戊環(huán)- 4-甲醛為原料，經(jīng) Wittig 反應(yīng)、高錳酸鈉氧化、酯化、氧化、還原、氯代、親核取代等反應(yīng)制得 2'-脫氧- 2'-氟-2'-C-甲基尿苷； 以 L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)磷酰化、酯化后再與 2'-脫氧- 2'-氟- 2'-C-甲基尿苷反應(yīng)制得索非布韋。合成路線如下圖所示。
方法2：以( 2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯( 6) 為起始原料，于弱酸條件下選擇性脫去氮上的保護(hù)基，堿性條件下脫去氧上的苯甲?；?，制得關(guān)鍵中間體( 2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(8) ；以 L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽、二氯磷酸苯酯和五氟苯酚為原料合成穩(wěn)定的磷酰胺試劑( 5) ； 磷酰胺試劑選擇性對(duì)中間體 8 的 5'位羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng)得終產(chǎn)物索非布韋。結(jié)果與討論 通過(guò)1 H-NMR、13 C-NMR、MS、IR 及 mp 對(duì)索非布韋進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，HPLC 檢測(cè)質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá) 99. 6%，以原料 6 計(jì)算，總收率為 14. 97%
[1] 屈慧新, 王玉澤, 王彩霞, 等. 新型抗丙型肝炎病毒藥索非布韋的研究進(jìn)展[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 33(4): 334-338.
[2] 蔡巍, 陳斌, 田寧. FDA 批準(zhǔn)抗丙型肝炎新藥索非布韋 (sofosbuvir) 上市[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2014 (3): 285-288.
[3] 黃敏, 樊印波, 曹宇, 等. 索非布韋的合成工藝改進(jìn)[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 33(5): 355-357.
[4] 邢麗妍. 索非布韋 (Sofosbuvir)[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2014, 24(4): 330-330.