119-24-4 / 蝶酸的制備

背景及概述^[1][2]

蝶酸，化學(xué)名4-[[(2-氨基-3,4-二氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酸，是一種蝶啶衍生物，蝶啶是從蝴蝶翅翼上分離出來的一種色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪兩個環(huán)組成，也是維生素葉酸的組成部分，最近新藥研究發(fā)現(xiàn)葉酸在動物體內(nèi)具有靶向作用，它會引導(dǎo)藥物分子進(jìn)入指定細(xì)胞，從而起到藥療作用，蝶酸是合成這些含有葉酸載體藥物的重要前體，低價(jià)格、高質(zhì)量蝶酸的制備方法是研制及生產(chǎn)這類新藥的重要保證。

蝶酸

制備^[2]

蝶酸可通過各種常規(guī)方法制備，所述方法包括合成、葉酸的微生物降解、葉酸的酶降解、葉酸的水解以及其它常規(guī)方法。一般來說，通過這些方法制備的蝶酸通?？杀幌喈?dāng)量的葉酸污染。例如，經(jīng)酶降解制備的蝶酸可含有25％的葉酸。因此，需要有效的方法除去葉酸污染物以及源于蝶酸制備的其它雜質(zhì)。可使用合成方法制備維生素-藥物綴合物，包括蝶酸的綴合物。在某些情況下，那些合成方法還可以導(dǎo)致副產(chǎn)物、雜質(zhì)或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或純化方法來避免形成這些副產(chǎn)物、雜質(zhì)或其它污染物，或者除去這些副產(chǎn)物、雜質(zhì)或源于維生素-藥物綴合物的其它污染物。

CN200680016287公開了一種蝶酸的制備方法，將葉酸經(jīng)酶降解得到蝶酸粗品，再經(jīng)陰離子樹脂分離得到純度較高的無水蝶酸，制備得到的蝶酸水分約1.5％，DMSO溶解度約0.2mg/mL。上述專利描述蝶酸的制備方法的不足之處在于所得蝶酸溶解度小，而使用色譜法純化僅限于實(shí)驗(yàn)室制備，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)會導(dǎo)致高生產(chǎn)成本。

而CN201510028924公開了一種蝶酸的純化方法，通過將粗品蝶酸堿溶解，濃縮水，以蝶酸鈉鹽析出，再經(jīng)水溶解調(diào)酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分約3.5％，DMSO溶解度約0.2mg/mL。上述專利描述蝶酸的純化方法得到蝶酸溶解度小，且步驟純化步驟長，且濃縮水能耗大。

具體方法：

在1L反應(yīng)瓶中投入對氨基苯甲酸5g、三氨基羥基嘧啶13.3g、焦亞硫酸8.1g、水830g，升溫至40度左右攪拌分散15分鐘。

保持40℃時滴加103g10％三氯丙酮水溶液，滴加完后插入PH計(jì)，間歇加入碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH，使之維持在PH2～4，在該P(yáng)H下反應(yīng)2.5小時。

隨后保持40℃調(diào)節(jié)PH至3.0～3.5，在該P(yáng)H下反應(yīng)7-10小時，結(jié)束后抽濾，濾餅烘干，得到7.5克蝶酸粗品，含量83.1％，收率55.0％。

堿精制方法：蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量堿，充分?jǐn)嚢?，使蝶酸充分與堿反應(yīng)生成蝶酸鈉溶液，活性炭脫色，濃縮出部分水至蝶酸鈉析出，冷卻至室溫，抽濾得到蝶酸鈉。

酸化：將蝶酸鈉結(jié)晶料溶于水中，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至3左右，保持?jǐn)嚢璨⑦m量補(bǔ)加鹽酸，至PH不變時，抽濾，烘干，得成品蝶酸，含量98.5％。

主要參考資料

[1]曹曦元, 趙青, 黎燕, 沈倍奮, 王玉霞, & 馮健男等. (2010). 蝶酸對天然蓖麻毒素及重組蓖麻毒素a鏈蛋白的拮抗作用研究. 軍事醫(yī)學(xué), 34(001), 12-15.

[2] 張?jiān)S, & 劉衛(wèi). (2012). 高效液相色譜法測定葉酸水解制備蝶酸的含量. 泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 33(4), 252-254.

[3] 張喜珍, & 馬鳳霞. (2013). 控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)的技術(shù)研究. 大觀周刊, 000(014), 407-407.