1187594-09-7 / 禮來(lái)：JAK抑制劑巴瑞替尼對(duì)新冠肺炎有效

2020年10月8日，禮來(lái)制藥與因賽特醫(yī)療共同宣布，最新數(shù)據(jù)顯示巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋對(duì)比瑞德西韋單藥，縮短了2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的恢復(fù)時(shí)間、提高了臨床獲益。

這些數(shù)據(jù)來(lái)自ACTT-2試驗(yàn)的額外有效性與安全性數(shù)據(jù)，ACTT-2試驗(yàn)是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬?lài)?guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)發(fā)起的適應(yīng)性COVID-19治療試驗(yàn)。

這些數(shù)據(jù)在國(guó)際流感及其他呼吸道病毒疾病學(xué)會(huì)病毒組的“COVID-19治療方法“特別線(xiàn)上會(huì)議發(fā)布。試驗(yàn)中取得最大獲益的患者來(lái)自于需要輔助供氧的患者（基線(xiàn)水平有序8分量表的第五級(jí)）以及需要高流量吸氧、無(wú)創(chuàng)通氣（基線(xiàn)水平有序8分量表的第六級(jí)）。

最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，在接受巴瑞替尼用藥的COVID-19住院患者中取得臨床結(jié)局的改善（包括死亡率數(shù)據(jù)）。根據(jù)此前公布的信息，ACTT-2試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋治療的患者中位恢復(fù)時(shí)間由8天縮短至7天，以及12.5%的病情改善(IR:1.16; 95% CI:1.01,1.32; p=0.04)。該研究恢復(fù)的定義為受試者健康狀況能夠達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，即受試者不再需要輔助供氧或在醫(yī)院接受持續(xù)醫(yī)療護(hù)理，或在第29天不再住院。該研究還達(dá)到了預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)。使用從完全恢復(fù)至死亡的有序8分量表，比較第15天的患者結(jié)局，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的臨床改善比值比較瑞德西韋單藥高出30%(OR:1.3; 95% CI:1.0,1.6; p=0.04)。

總體來(lái)說(shuō)，在第29天，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的患者死亡率在數(shù)值上(35%)低于瑞德西韋單藥組(5.1%: 7.8%; HR:0.65; 95% CI:0.39,1.08; p=0.09）。接受輔助供氧的患者死亡率下降更顯著，第29天的死亡率在OS5和OS6亞組分別降低60%和43%。研究中未在接受巴瑞替尼用藥的患者中發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。NIAID作者正著手完成所有的數(shù)據(jù)分析，同行評(píng)議期刊的稿件將于近期完成。

早前研究報(bào)道（來(lái)源：蒲公英）：2020年2月4日，《柳葉刀》發(fā)布通訊文章，指出巴瑞替尼（baricitinib）可以作為2019-nCoV急性呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療方案。該研究使用了人工智能BenevolentAI的知識(shí)圖，這是一種結(jié)構(gòu)化醫(yī)學(xué)信息的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)可以從科學(xué)文獻(xiàn)中提取的眾多關(guān)聯(lián)信息。巴瑞替尼巴瑞替尼(baricitinib)由美國(guó)Incyte制藥公司研制，是Janus(JAK1/JAK2)激酶抑制藥，用于治療自身免疫性疾病的新藥。2009 年12月Incyte制藥公司與Eli Lilly制藥公司達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家授權(quán)的合作協(xié)議，由Eli Lilly制藥公司負(fù)責(zé)全球開(kāi)發(fā)與銷(xiāo)售權(quán)，Incyte公司只保留美國(guó)市場(chǎng)的共同銷(xiāo)銷(xiāo)權(quán)。

Eli Lilly公司于2015年第四季向歐盟、英國(guó)和日本遞交新藥上市申請(qǐng)，用于治療中度至重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。制劑有2 mg和4 mg兩種規(guī)格，2016年1月19日向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交同樣申請(qǐng)。歐盟、英國(guó)和日本分別于2017年2月13日和2017年7月3日批準(zhǔn)上市，商品名為Olumiant?。而美國(guó)FDA于2017年4月14日發(fā)給研發(fā)公司完全回復(fù)函，對(duì)巴瑞替尼的安全性存有疑慮，要求提供額外的臨床數(shù)據(jù)來(lái)確定巴瑞替尼最佳治療劑量及明確巴瑞替尼治療的安全性。Eli Lilly制藥公司于2018年1月重新提交巴瑞替尼新藥申請(qǐng)，包括新的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并將治療劑量確定為2 mg。美國(guó)FDA于2018年5月31日批準(zhǔn)上市，商品名為Olumiant?。

BenevolentAI 人工智能鑒于2019年新型冠狀病毒（2019-nCoV）急性呼吸道疾病的規(guī)模和迅速傳播，在生產(chǎn)疫苗之前迫切需要可以提供幫助的藥物。2019-nCoV快速測(cè)序的結(jié)果，以及基于相關(guān)病毒蛋白基因組的分子建模，已經(jīng)提出了一些可能有效的化合物，包括抗HIV藥物洛匹那韋(lopinavir)+利托那韋(ritonavir)的組合。

BenevolentAI是一家總部位于英國(guó)的人工智能公司。他們的使命是改變使用計(jì)算醫(yī)學(xué)和AI技術(shù)設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、測(cè)試和向市場(chǎng)投放藥物的方式。它是一家具有藥物發(fā)現(xiàn)和臨床開(kāi)發(fā)能力的完全整合的AI公司。該公司開(kāi)發(fā)了Benevolent平臺(tái)，這是一個(gè)用于藥物發(fā)現(xiàn)的機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)。BenevolentAI的知識(shí)圖是結(jié)構(gòu)化醫(yī)學(xué)信息的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，包括通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)從科學(xué)文獻(xiàn)中提取的眾多關(guān)聯(lián)信息。

圖：BenevolentAI知識(shí)圖篩選原理

結(jié)合2019-nCoV定制，研究者使用BenevolentAI搜索可能有用的已批準(zhǔn)藥物，重點(diǎn)關(guān)注可能阻止病毒感染過(guò)程的藥物。研究者篩選了巴瑞替尼，預(yù)計(jì)可降低病毒感染肺細(xì)胞的能力。

大多數(shù)病毒通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。2019-nCoV用于感染肺細(xì)胞的受體可能是ACE2，它是腎臟，血管，心臟以及肺AT2肺泡上皮細(xì)胞上的細(xì)胞表面蛋白。這些AT2細(xì)胞特別容易受到病毒感染。內(nèi)吞作用的已知調(diào)節(jié)劑之一是與AP2相關(guān)的蛋白激酶1（AP2-associated protein kinase, AAK1）。反過(guò)來(lái)，破壞AAK1可能會(huì)中斷病毒向細(xì)胞的傳遞，以及病毒顆粒的細(xì)胞內(nèi)組裝。在知識(shí)圖譜中有378種AAK1抑制劑中，有47種已被批準(zhǔn)用于醫(yī)療用途，并且有6種AAK1具有高親和力的抑制性。這些藥物包括許多抗腫瘤藥物，如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib），這兩種藥物均已顯示可通過(guò)抑制AAK1來(lái)抑制細(xì)胞的病毒感染。然而，這些化合物會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，研究者的數(shù)據(jù)推斷高劑量才可有效抑制AAK1。研究者認(rèn)為這些藥物對(duì)于患病和感染的人群不是安全的療法。相比之下，六種高親和力AAK1結(jié)合藥物之一是JAK激酶 (Janus kinase)抑制劑巴瑞替尼，它也與細(xì)胞周期蛋白G相關(guān)的激酶（內(nèi)吞的另一種調(diào)節(jié)劑）結(jié)合。因?yàn)橹委熜越o藥時(shí)，巴瑞替尼的血漿濃度（每天一次，2mg或4mg）足以抑制AAK1，所以研究者建議可以使用具有2019-nCoV急性呼吸道疾病的適當(dāng)患者人群進(jìn)行試驗(yàn)，以減少病毒的侵入和患者體內(nèi)的炎癥，使用終點(diǎn)，例如MuLBSTA評(píng)分進(jìn)行確認(rèn)，這是一種預(yù)測(cè)病毒性肺炎死亡率的預(yù)警模型。最后，研究者強(qiáng)調(diào)，與2019-nCoV爆發(fā)有關(guān)的事件正在迅速發(fā)展，希望本文提供的初步想法，可以協(xié)助全球應(yīng)對(duì)疫情，但也表示早期調(diào)查和建議需要進(jìn)一步詳細(xì)的工作和分析，不應(yīng)視為構(gòu)成任何種類(lèi)的醫(yī)學(xué)或其他建議。