118-93-4 / 2′-羥基苯乙酮的合成方法及應(yīng)用

背景及概述^[1]

2'-羥基苯乙酮又名鄰羥基苯乙酮，鄰羥基苯乙酮是重要的醫(yī)藥和精細(xì)化工中間體。如可以作為合成查爾酮類(lèi)化合物的原料。在醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的研制和工業(yè)生產(chǎn)中具有廣泛的用途，它是心律平、普羅帕酮、利膽藥的關(guān)鍵中間體。

制備^[1]

關(guān)于鄰羥基苯乙酮的合成，曾有相關(guān)的報(bào)道。王國(guó)喜(《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》， 1999，30(5)，232-233)報(bào)道了以苯酚為原料，和乙酸酐反應(yīng)生成酯，然后在 二硫化碳溶劑下進(jìn)行Fries重排得到鄰羥基苯乙酮和對(duì)羥基苯乙酮，其比例為 2∶3。該方法的缺點(diǎn)是用二硫化碳作溶劑，其有刺激性氣味，易揮發(fā)，毒性較大， 處理不方便，并且得到的鄰羥基苯乙酮的收率只有33％。

另外楊定喬等(《有機(jī)化學(xué)》，2002，22(4)，275-278)報(bào)道了無(wú)溶劑反應(yīng)來(lái)合成羥基苯乙酮的方法，乙酸苯酚酯在無(wú)水三氯化鋁條件下加熱進(jìn)行Fries重排得到鄰對(duì)位的羥基苯乙酮，其比例約為1∶1，但該方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)混合物比較粘稠，攪拌困難，使得反應(yīng)難以進(jìn)行，易碳化。2005年，Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》，2005，35(9)，1183-1188)人報(bào)道了以縮氨基脲為原料，在磷酸存在下，通過(guò)水解反應(yīng)得到鄰羥基苯乙酮。該方法原料價(jià)格昂貴，不易制備，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。2007年，Ghiaci等(《Applied Catalysis A：General》，2007，320，35-42)人報(bào)道了在H3PO4/TiO2-ZrO2催化劑下，以苯酚為原料，乙酸乙酯為?；噭?，于200-400℃進(jìn)行氣態(tài)反應(yīng)得到鄰羥基苯乙酮，收率為96.8％。該方法所用的催化劑較難制備，而且又要在很高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，不易操控，不適于工業(yè)化應(yīng)用。

CN200810061619提供一種操作簡(jiǎn)便，成本低，安全性好，收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成鄰羥基苯乙酮的方法。本發(fā)明的合成鄰羥基苯乙酮的方法，包括以下步驟：

1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成

在反應(yīng)器中將撲熱息痛溶于有機(jī)溶劑中，同時(shí)加入弱堿，弱堿與撲熱息痛 的摩爾比為1∶0.5～3，然后加入?；噭?，酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾 數(shù)的1-6倍；在0℃至回流溫度下反應(yīng)3-36小時(shí)后，蒸除有機(jī)溶劑，加入水， 抽濾得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固體產(chǎn)物；

2)2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成

在反應(yīng)器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有機(jī)溶劑中，同時(shí)加入 路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩爾數(shù)的1-10倍，在20-180 ℃下反應(yīng)1-18小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，重結(jié)晶得到2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮；

3)2-羥基-5-氨基苯乙酮的合成

將2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮和無(wú)機(jī)酸按摩爾比1∶5～5∶1加入反應(yīng)器中，于 20℃至回流溫度下反應(yīng)10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結(jié)晶得到2- 羥基-5-氨基苯乙酮；

4)鄰羥基苯乙酮的合成

將2-羥基-5-氨基苯乙酮溶于低級(jí)醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-100℃下 滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100 ℃下反應(yīng)0.5-5小時(shí)；銅鹽∶濃硫酸∶亞硝酸鈉∶2-羥基-5-氨基苯乙酮的摩爾比為 (0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后進(jìn)行水蒸氣蒸餾，餾分用有機(jī)溶 劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯乙酮。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

應(yīng)用 ^[2]

普侖司特(pranlukast)為九十年代中期上市的新型抗哮喘藥，是目前國(guó)際上廣泛注重的三個(gè)白三烯受體拮抗劑(LTRAs)之一。普侖司特有一個(gè)重要的中間體：8-氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃，由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃還原而成。

CN201410229357.7提供一種由2'-羥基苯乙酮制備8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，旨在簡(jiǎn)化操作，降低成本，提高反應(yīng)的收率，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與硝酸進(jìn)行硝化，生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物，接著用無(wú)機(jī)堿成鹽進(jìn)行分離提純，再用酸進(jìn)行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羥基-3-硝基苯乙酮（A-2）與氰基甲酸乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。

主要參考資料

[1] CN94111457.0一種鄰-羥基苯乙酮的制備方法

[2]CN201410229357.7 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法