117620-84-5/左氧氟沙星雜質(zhì)J的制備

概述^[1]

左氧氟沙星（Levofloxacin）為氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)。日本第一制藥株式會(huì)社于1993年在日本上市銷(xiāo)售左氧氟沙星原料及片劑，并現(xiàn)已在英國(guó)、美國(guó)等多國(guó)上市。

目前左氧氟沙星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以及進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中，均未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制，采用反相高效液相色譜法，對(duì)左氧氟沙星酸、堿、氧化、光照、高溫破壞樣品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星在堿（0.5NNaOH）、高溫、光照等條件下比較穩(wěn)定，基本沒(méi)有檢測(cè)到產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而在酸（0.5NHCL）中，70℃放置7天后，出現(xiàn)了微量的降解產(chǎn)物，經(jīng)分析確定其中主要為去羧基左氧氟沙星，還含有其他的降解產(chǎn)物。左氧氟沙星雜質(zhì)J為左氧氟沙星合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

制備^[1]

左氧氟沙星雜質(zhì)J制備如下：

1）3-二甲基氨基-2-(2，3，4-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯

將2，3，4-三氟苯甲酸(10.3g，58.5mmol)、亞硫酰氯(6.4ml，87.8mmol)和催化量的二甲基甲酰胺的混合液加熱回流30分鐘。將所述反應(yīng)溶液冷卻，然后減壓濃縮該反應(yīng)液，向殘留物中加入甲苯(30ml)，再進(jìn)行減壓濃縮。然后將得到的殘留物溶于四氫呋喃(20ml)中，在攪拌并用冰冷卻下，將得到的溶液加入到β-二甲基氨基丙烯酸乙酯(9.20g，64.3mmol)和三乙胺(10.2ml，73.1mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液中。然后在室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌1.5小時(shí)，再加熱回流16.5小時(shí)。待反應(yīng)溶液冷卻后，通過(guò)過(guò)濾除去沉淀，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠層析，從正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫液中，得到15.1g(86％)的標(biāo)題化合物。

2）10-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯

將3-二甲基氨基-2-(2，3，4-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯(15.0g，49.8mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后在攪拌并冰冷卻下，向該溶液中滴加(S)-2-氨基-1-丙醇(4.50g，59.8mmol)的乙醇(10ml)溶液。滴加完成后，室溫下，將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。將得到的殘留物溶解于二甲亞砜(50ml)中，向其中加入噴霧干燥的氟化鈣(16g)，在120℃下攪拌26小時(shí)。將該反應(yīng)混懸液冷卻，減壓濃縮該反應(yīng)混懸液，向殘留物中加入氯仿(200ml)和水(200ml)，進(jìn)行分離操作，之后將水層用氯仿(200ml)提取。然后將合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，得到的殘留物經(jīng)硅膠層析，從氯仿∶甲醇＝50∶1洗脫液中，得到5.60g(39％)白色粉末形式的標(biāo)題化合物。

3）10-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸（左氧氟沙星雜質(zhì)J）

將10-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯(5.60g，19.2mmol)、乙酸(25ml)和濃鹽酸(25ml)的混合液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液用冰冷卻后，向其中加入水(100ml)，濾出沉淀的晶體，然后用過(guò)量的水、少量的冷乙醇和過(guò)量的乙醚依次洗滌。將得到的粗晶混懸于乙醇(40ml)中，室溫下攪拌。濾出晶體，用乙醇洗滌，然后在80℃下減壓干燥17小時(shí)。得到4.10g(81％)白色粉末形式的標(biāo)題化合物左氧氟沙星雜質(zhì)J。

主要參考資料

[1] CN01822074.6脫鹵代化合物