116751-24-7 / 2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸的制備

背景及概述

2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸，英文名稱：3-Hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid，CAS：116751-24-7，分子式：C7H3F3O3，分子量192.092，本品為白色至淡黃色-米色粉末，密度：1.699 g/cm3，沸點(diǎn)：292.6ºC at 760 mmHg，熔點(diǎn)：143-147°C(lit.)。用作醫(yī)藥中間體?？捎糜谥苽溧苌?。

制備

2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸的合成方法有間羥基苯甲酸為原料合成、三溴苯酚為原料合成等, 但這些合成方法存在步驟多, 產(chǎn)物產(chǎn)率低, 合成條件苛刻等缺點(diǎn). 本實(shí)驗(yàn)采用以間氨基苯甲酸為原料, 經(jīng)鹵代、重氮、水解三步反應(yīng)合成 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸，其合成路線圖如下圖[1]。

圖1 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸合成路線圖

2, 4, 6- 三溴-3- 氨基苯甲酸(a)的合成

準(zhǔn)確稱取 13.7 g 間氨基苯甲酸, 置于 250 mL 圓底燒瓶中, 加入 60 mL 無水乙醚溶解. 磁力攪拌下, 采用恒壓滴液漏斗向圓底燒瓶中逐漸滴入 58.7 g 溴水溶液, 在 20 min 左右滴加完. 在滴加過程中會形成的白色絮狀物，滴加完畢后繼續(xù)磁力攪拌 10 min. 然后在通風(fēng)櫥內(nèi)緩慢將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到 500 mL 的燒杯中, 向燒杯中加入約 250mL 的蒸餾水, 攪拌 10min, 將燒杯溶液靜止 30 min 直至溶液中沉淀完全. 將沉淀完全的混合物在常溫條件下抽濾, 所得到的過濾物用蒸餾水沖洗三次, 將粗產(chǎn)物烘干, 保留約 37.3 g粗產(chǎn)物. 將粗產(chǎn)物溶于無水乙醚中, 加熱溶液, 然后萃取, 得到 37.0 g 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶體。

2, 4, 6- 三溴苯甲酸重氮硫酸鹽(b) 的合成

在 250ml 燒杯中加入上步反應(yīng)得到的 37.0g2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶體和 50ml 0.2mol/L 氫氧化鈉溶液,溫?zé)釘嚢枋咕w充分溶解, 用冷鹽浴冷卻至 10-15℃. 另在燒杯中配制 35%的亞硝酸鈉溶液(8.8g 亞硝酸鈉和16.3ml 蒸餾水, 充分溶解). 將此配制液也加入盛有 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸溶液的燒杯中. 維持溫度 10-15℃,在攪拌下, 慢慢用滴管滴入 35ml 濃硫酸和 70ml 蒸餾水配制成的硫酸溶液(維持溫度 10-15℃), 直至用淀粉－碘化鉀試紙檢測呈現(xiàn)藍(lán)色為止, 繼續(xù)在冷鹽浴中放置20分鐘, 使反應(yīng)完全, 反應(yīng)完畢時(shí)介質(zhì)控制 pH值為2.5左右,這時(shí)往往有白色細(xì)小晶體析出. 及時(shí)抽濾, 所得到的固體用冷蒸餾水洗滌三次, 烘干粗產(chǎn)物, 保留約 38.7 g 粗產(chǎn)物.將粗產(chǎn)物經(jīng)甲苯萃取、減壓蒸餾后得38.5g純品2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽。

2, 4, 6- 三溴-3- 羥基苯甲酸(c) 的合成

將上步合成的 38.5g 重氮硫酸鹽中加入 160mL 蒸餾水稀釋, 即 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽溶液. 在裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的 500mL 四口燒瓶中加入一定量的水、濃硫酸(實(shí)驗(yàn)中硫酸濃度控制在 45%) ,水浴加熱至80℃后滴加上述制備的重氮鹽溶液進(jìn)行水解. 滴加畢后繼續(xù)反應(yīng)40min, 使反應(yīng)完全. 將燒瓶置于冷鹽水中冷卻反應(yīng)液, 會有白色晶體物析出, 待析出完全后, 及時(shí)抽濾, 所得到的過濾物用蒸餾水沖洗三次, 烘干粗產(chǎn)物, 保留約 36.8 g 粗產(chǎn)物.將粗產(chǎn)物經(jīng)甲苯萃取、減壓蒸餾后得 35.2g 純品 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸。

結(jié)果與討論

在合成目標(biāo)產(chǎn)物過程中, 探討了硫酸用量、亞硝酸鈉用量及溫度對重氮硫酸鹽合成的影響, 以及水解過程中酸濃度及重氮硫酸鹽滴加速率對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。重點(diǎn)對重氮反應(yīng)進(jìn)行討論。

重氮反應(yīng)

硫酸用量對重氮硫酸鹽合成的影響

芳香族伯胺在低溫(一般為 0-5℃, 但本合成中采用溫度為 10-15℃)、酸性條件下可與亞硝酸作用生成重氮鹽的反應(yīng)稱重氮化反應(yīng)。亞硝酸在常溫常壓中很不穩(wěn)定, 在制備重氮鹽時(shí)一般先用無機(jī)酸(本實(shí)驗(yàn)中選用硫酸)與亞硝酸鹽(本實(shí)驗(yàn)中選用亞硝酸鈉)反應(yīng), 生成的亞硝酸, 在溶液中立刻同芳伯胺發(fā)生反應(yīng),加入硫酸的作用有兩個(gè), 首先使芳香族伯胺充分溶解, 其次在與亞硝酸鹽(亞硝酸鈉)生成亞硝酸. 亞硝酸同芳香族伯胺反應(yīng), 生成重氮鹽. 但在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn), 其關(guān)系為 1:2 時(shí), 其產(chǎn)率并不是最高。在硫酸用量為 3.5mol 時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高. 硫酸用量過高或過低其產(chǎn)率都低. 因?yàn)?2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽在常溫常壓條件下是易分解的, 但有在 pH 較高的酸液中確能穩(wěn)定存在, 酸性越高, 其穩(wěn)定性越好, 所以芳香族伯胺重氮化時(shí), 其實(shí)際用硫酸量通常過量的很多. 當(dāng)芳香族伯胺重氮反時(shí), 硫酸遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量時(shí), 其2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸濃度降低, 從而導(dǎo)致其重氮反應(yīng)速度減慢；當(dāng)芳香族伯胺重氮反時(shí), 硫酸用量不足, 反應(yīng)過程中生成的重氮硫鹽容易同還沒參加反應(yīng)的 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸發(fā)生自偶合反應(yīng), 生成穩(wěn)定的偶氮化合物從而影響下步的重氮硫酸鹽的水解反應(yīng). 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽發(fā)生自我偶合, 其反應(yīng)是不可逆向的, 一旦生成了重氮氨基物, 即使向反應(yīng)液中加過量的硫酸溶液也無法使其再轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐蛩猁}, 導(dǎo)致溶液中重氮硫酸鹽減少. 另外在硫酸用量不足情況下, 其溶液酸性不足, 重氮硫鹽容易分解不穩(wěn)定, 也能導(dǎo)致產(chǎn)率低。

結(jié)論

以間氨基苯甲酸為原料, 經(jīng)溴代、重氮、水解三步反應(yīng)合成得到了目標(biāo)產(chǎn)物 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸, 并應(yīng)用 IR、 1 H NMR 和13 C NMR 對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征. 探討了硫酸用量、亞硝酸鈉用量及溫度對重氮硫酸鹽合成的影響, 以及水解過程中酸濃度及重氮硫酸鹽滴加速率對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響. 目標(biāo)產(chǎn)物的最佳合成條件為: 硫酸用量 3.5mol, 苯胺和亞硝酸鈉摩爾比 1:1.3, 酸濃度為 45%, 重氮鹽滴加速率為 5mL/min。

參考文獻(xiàn)

[1] Faigl, F.; Marzi, E.; Schlosser, M. Chem. Eur. J. 2000, 6,771–777.