116530-60-0 / 5-硝基-2-茚酮的制備

背景及概述^[1-2]

5-硝基-2-茚酮是一種醫(yī)藥中間體，可由2-茚醇通過四步制備得到或由茚先硝化后氧化得到。

制備^[1-2]

報道一、

1)化合物2的合成

將化合物1(5.0g，37.3mmol，1.0eq)在室溫下溶于吡啶(50mL)中，在0℃滴加Ac₂O(4.6g，44.7mmol，1.2eq)，氮氣保護。室溫攪拌16小時。TLC顯示化合物1反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入50mL水和50mL EA。有機相用20mL飽和氯化鈉洗3次,無水硫酸鈉干燥。減壓旋干過柱子(PE/EA＝110：1-100：1)得到化合物2(5.6g，收率85％)。TLC:PE/EA＝20:1,UV 254nm;Rf(1)＝0.3;Rf(2)＝0.8。

2)化合物3的合成

在單口瓶中加入化合物2(5.0g，28.3mmol，1.0eq)，加入10mL TFA。在0℃下滴加濃HNO₃，室溫攪拌4小時。TLC顯示化合物2消失。加入冰水淬滅反應(yīng)，用30mL EA萃取反應(yīng)液。有機相用無水硫酸鈉干燥。減壓旋干過柱子(PE/EA＝110：1-30：1)得到化合物3(4.1g，收率：65％)。TLC:PE/EA＝10:1,UV 254nm;Rf(2)＝0.6;Rf(3)＝0.9

3)化合物4的合成

將化合物3(3.2g，14.5mmol，1.0eq)加入到32mL甲醇中，加入6mL NaOH(0.2g/mL)。室溫攪拌2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全,將甲醇減壓旋干。加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓旋干。得到固體化合物4(2.1g，收率：81％)。TLC:PE/EA＝1:1,UV 254nm;Rf(3)＝0.9;Rf(4)＝0.4

4)化合物5即5-硝基-2-茚酮的合成

將化合物4(1.0g，5.6mmol，1.0eq)加入20mL DCM中。在0℃下加入Dess-Martin(4.74g，11.2mmol，2.0eq)。在0℃下攪拌2小時。TLC顯示反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加飽和硫代硫酸鈉溶液。分離有機相，水相中用50mL EA萃取3次，合并有機相。用飽和碳酸氫鈉，水，飽和氯化鈉洗有機相。有機相用無水硫酸鈉干燥。減壓旋干，過柱得到化合物5(0.62g，收率：62％)。TLC:PE/EA＝1:1,UV 254nm；Rf(4)＝0.4；Rf(5)＝0.6

報道二、

1)2-茚酮的制備

在配有溫度計和恒壓滴液漏斗的250ml三頸瓶中加入140ml88％甲酸及28ml30％ 過氧化氫，水浴溫度控制為35-40℃。精確量取26ml90％茚經(jīng)滴液漏斗往瓶中緩慢滴加，邊 滴加邊攪拌，在2小時后滴加完畢，用10ml甲酸洗滌滴液漏斗，并在35℃條件下繼續(xù)攪拌20 分鐘。隨后在25℃條件下攪拌7小時。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系中的多余的甲酸經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)(35mmHg/35-40℃)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的余液冷卻后會有白色固體析出，下步使用之前可以 稍微加熱使其液化，便于加液。在500ml三頸瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中加入300ml7％硫酸(V/ V)，加熱至沸騰后慢慢加入上述余液，邊加邊蒸，適時加入水，保證水蒸氣蒸餾，水量維持在 240-280ml左右。餾液為乳白色液體，經(jīng)冷卻有白色針狀晶體析出。蒸餾反應(yīng)所需時間大約為 6小時。收集的餾液在10℃下的溫度下冷卻12小時，隨后過濾得白色晶體。真空常溫干燥 12小時，得15g 產(chǎn)品，產(chǎn)率56.2％，熔點為57-58℃。

2)5-硝基-2-茚酮的制備

在250ml單頸瓶中加入5.6g2-茚酮和40ml三氯甲烷，量取13ml95％發(fā)煙硝酸，將兩 者置于低溫浴槽降溫至-20℃以下。往冷卻好了的2-茚酮溶液中緩慢加入冷卻的發(fā)煙硝酸，反應(yīng)體系始終保持劇烈攪拌，滴加過程持續(xù)40分鐘，滴加完畢后使用TLC跟蹤(展開劑：三氯 甲烷∶甲醇＝100∶1，產(chǎn)物Rf＝0.64，2-茚酮的Rf＝0.79)。繼續(xù)在-20℃下反應(yīng)20分鐘后原料反應(yīng)完全。用60ml10％氫氧化鈉冰水混合溶液淬滅反應(yīng)。反應(yīng)體系在分液漏斗中呈現(xiàn)兩層，上層經(jīng)三氯甲烷(3×30ml)萃取后，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水水洗至中性。有機相中有機溶劑經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)得黃色固體。使用乙酸乙酯與環(huán)己烷重結(jié)晶。得到的溶液經(jīng)冷卻得到紅褐色晶體，過濾得3.8g5-硝基-2-茚酮，產(chǎn)率49.5％，熔點為141-143℃。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201710664926.4 一類茚滿-5-甲酰胺RORγ調(diào)節(jié)劑及其用途

[2] CN201410315653.9 7-氨基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮衍生物及其合成方法和用途