116465-48-6/2，5-二氟-4-硝基苯甲酸的制備

背景及概述^[1]

2，5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于醫(yī)藥行業(yè)，如可用于：1)合成治療癌癥的梅坦西諾和的衍生物；2)合成p2x7受體拮抗劑的吲哚羧酰胺衍生物；3)合成取代苯并咪唑化合物作為COT激酶抑制劑來治療發(fā)炎和癌癥等疾病；4)合成噻二唑化合物作為蛋白質(zhì)激酶B調(diào)節(jié)劑。目前開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線十分必要。

制備^[1]

2，5-二氟-4-硝基苯甲酸的制備方法，按照下述步驟進行：

（1）溴代反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入125g對二氟苯、硫酸560mL，水浴控溫到30℃。攪拌下緩慢加入200gN-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過40℃。加完后保溫反應(yīng)1h，GC追蹤，直到反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后，將反應(yīng)物倒入冰水中，析出固體，抽濾，得到淡黃色粉末狀固體2，5-二氟溴苯188g，收率89%。

（2）硝化反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入110g2，5-二氟溴苯，加入濃硫酸450mL，冰水浴控制溫度為5度左右，然后加入硝酸鉀41g，加完后保溫反應(yīng)1h，GC追蹤，直到反應(yīng)結(jié)束。冰水水析，抽濾，濾餅干燥，得到黃色固體121g，收率89%。

（3）氰化反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入108g2，5-二氟-4-硝基溴代苯，450mLDMF，控溫到150℃，攪拌下緩慢加入60g氰化亞銅固體，加入過程中，溫度不要超過155℃，加完后，保溫攪拌反應(yīng)，GC追蹤，直到反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體，抽濾，加入1，2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體2，5-二氟-4-硝基苯甲腈54g，收率65%。

（4）水解反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入120g氰化物，15%的氫氧化鈉溶液340g，攪拌，加熱，在95℃左右回流，GC追蹤，直到反應(yīng)結(jié)束，稍冷，攪拌下加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為1左右，稍冷，倒入冰水中析出固體產(chǎn)物，抽濾，干燥。得到白色固體84g，收率70%。

參考文獻

[1]CN201811422276.3一種2，5-二氟-4-硝基苯甲酸的制備方法