115007-34-6 / 酶酚酸酯

酶酚酸酯
【概述】[1][2][3]
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是T和B淋巴細(xì)胞功能紊亂累及多系統(tǒng)的免疫性疾病，腎臟為常見受累器官。難治性狼瘡性腎炎的治療在過去幾十年中也無重大 突破，基本沿用常規(guī)免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤（AZP）、環(huán)孢素A（CSA）等，并未在此類疾病的治療中開創(chuàng)新局面。這類免疫抑制劑作用廣，無選擇性，副作用較大。隨著新型免疫抑制劑的開發(fā)和治療方案的改進(jìn)，狼瘡腎炎（LN）患者的生存率及遠(yuǎn)期腎功能保護(hù)有顯著提高。霉酚酸（MPA）是一種次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，該酶是鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑的限速酶，活化的T和B淋巴細(xì)胞依賴嘌呤的從頭合成，而其他細(xì)胞可通過補(bǔ)救途徑 。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）的前體，商品名驍悉，是一種選擇性抑制 T、B淋巴細(xì)胞增生的新型免疫抑制劑。MMF在體內(nèi)被迅速水解成酶酚酸，后者可逆性、非競爭地抑制次黃嘌呤核苷一磷酸脫氫酶，抑制了鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑（經(jīng)典途徑），而此嘌呤合成途徑對T、B淋巴細(xì)胞的增殖是關(guān)鍵的。其他血細(xì)胞具有嘌呤合成的補(bǔ)救途徑，因此，MMF的這種抗細(xì)胞增殖作用對其他細(xì)胞影響不大，而對淋巴細(xì)胞而言具有相對選擇性，所以 MMF 對亢進(jìn)的體液免疫及細(xì)胞免疫有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。其次，MMF還能有效抑制黏附分子活性，通過阻止黏附分子的糖基化，抑制白細(xì)胞向炎癥部位聚集。體外實驗表明，MMF還可誘導(dǎo)分化人類前單核細(xì)胞系。故MM F這種獨特的、選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖作用比其他常規(guī)應(yīng)用的免疫抑制劑具有更小細(xì)胞毒性的優(yōu)勢，對風(fēng)濕性疾病的治療擁有廣闊的應(yīng)用前景。
【藥品概況】
通用名稱：酶酚酸酯
英文名稱：Mycophenolate mofetil
化學(xué)名： 2-(4-嗎林代乙基)-(4E)-6-(1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸酯;
Cas No：115007-34-6
分子量：433.4947
分子式：C23H31NO7
結(jié)構(gòu)式：

【藥理作用】[4]
1. 抑制淋巴細(xì)胞
MMF口服后在體內(nèi)水解為霉酚酸（MPA），MP是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 （IMPDH）的非竟?fàn)幮浴⑦x擇性和可逆性抑制劑，而IMPDH是鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑中的限速酶。MPA通過抑制IMPDH而阻斷鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，但對其另外一條合成途徑即補(bǔ)救途徑無影響。由于T、B淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的合成依賴經(jīng)典途徑，所以，MPA主要作用于淋巴細(xì)胞。與其他免疫抑制劑的作用相比，MMF更具有選擇性，且副作用小。
1）MMF抑制淋巴細(xì)胞增殖：體外研究證實，微摩爾濃度的MMF即能夠強(qiáng)力抑制T和B淋巴細(xì)胞的增生，對增生活躍的淋巴細(xì)胞更為顯著。還有研究提示，MPA主要作用淋巴細(xì)胞增生的后期階段，但對淋巴細(xì)胞活化過程的早期階段（包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如 IL-2 產(chǎn)生）無影響。
2）MMF通過抑制B淋巴細(xì)胞增殖而抑制抗體產(chǎn)生：體外實驗證明，MPA 還 能直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制脾細(xì)胞對破傷風(fēng)酶素的反應(yīng)。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，MPA可抑制大鼠及小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體的產(chǎn)生。臨床應(yīng)用結(jié) 果也表明，MPA能迅速抑制血清抗核抗體及抗-dsDNA的產(chǎn)生。
2. 抑制粘附因子合成
MPA在阻斷經(jīng)典途徑中耗竭GTP，而甘露醇和巖糖與蛋白質(zhì)結(jié)合需要GTP攜帶。由于粘附因及其配體屬于糖蛋白或富含巖糖的寡糖，因此，MPA可通過干擾粘附因子的糖基化而抑制粘附因子合成，從而抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞及靶細(xì)胞的粘附。體外研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞或受IL-1 激活的內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng) MPA 處理后，其粘附能力降低。研究表明，MPA可抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞及層粘蛋白的粘 附，經(jīng)MPA處理后的單核胞其含有甘露糖化的糖蛋白量顯著降低。淋巴細(xì)胞等與MMF治療組大鼠腎組織的結(jié)合能力顯著低于對照組。由此可見，MMF 能獨特地抑制粘附因子合成及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，通過阻止中性粒細(xì)胞、淋巴 細(xì)胞及單核細(xì)胞在炎癥部位聚集而發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。這一點在治療狼瘡性腎炎上 具有重要意義。
3. MMF對其他類型細(xì)胞生長的影響
研究表明，MMF對腎小球系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增生也有抑制作用。在研究 MMF對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響中發(fā)現(xiàn)，MMF對血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外血管發(fā)生有較強(qiáng) 的抑制作用，而地塞米的抑制作用則相對較弱。此外，MMF還能 顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移能力，而地塞米松對此無顯著作用。提示在對 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用上，MMF具有比地塞米松更為廣泛和顯著的抑制效應(yīng)，這可能就是 MMF對 LN 及其他血管炎有顯著療效的理論基礎(chǔ)。
【藥代動力學(xué)】[5]
吸收及分布：霉酚酸酯靜脈注射及口服1.5g后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成的霉酚酸，約1h達(dá)峰濃度，血清最大濃度cmax分別為47.2μg.ml-1和34μg.ml-1；血清霉酚酸濃度-時間曲線下面積AUC分別為108μg.h.ml-1和101μg.h.ml-1；體內(nèi)霉酚酸的生物利用度為94%，蛋白結(jié)合率為97%；分布容積為3.6～4L.kg-1。
代謝及排泄：在肝臟酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸，后者繼而轉(zhuǎn)化為沒有活性的代謝物霉酚酸葡糖苷酸，由尿和膽汁排泄。葡糖苷酸去結(jié)合形成霉酚酸的作用可由小腸或小腸微生物的β-葡萄糖醛酸酶的作用產(chǎn)生，霉酚酸可被再吸收。
【臨床應(yīng)用】[2]
1. 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療中的應(yīng)用
1）在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用：關(guān)于MMF在系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡腎炎的臨床應(yīng)用，進(jìn)行了一組較大規(guī)模的臨床研究，將 106例SLE患者隨機(jī)分為兩組，采用強(qiáng)的松聯(lián)合MMF（1.0～1.5g/d）與強(qiáng)的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺作對比，評價MMF 在治療重癥SLE的有效性和安全性。結(jié)果表明 MMF 組治療效果略優(yōu)于CTX 組，MM F起效快于CTX，大約3個月即可觀察到臨床指標(biāo)明顯改善，MMF組的不良反應(yīng)顯著少于CTX組。在這組資料中，應(yīng)用MMF治療狼瘡腎炎48例， 其降低尿蛋白和抗ds-DNA抗體的作用明顯強(qiáng)于CTX，與Adu等報道的MMF與類固醇聯(lián)合治療狼瘡腎炎（甚至重癥狼瘡腎炎）有較好療效和耐受性的結(jié)論基本相同，可見在MMF治療狼瘡腎炎的作用上國內(nèi)外已達(dá)共識。在狼瘡鼠的動物 實驗中發(fā)現(xiàn)，狼瘡鼠腎內(nèi)有 COX-2介導(dǎo)的大量血栓素（TXA2）產(chǎn)物，故選用MMF聯(lián)合選擇性 COX-2抑制劑比單用 MMF或單用COX- 2抑制劑能更有效 地治療進(jìn)展型狼瘡鼠腎炎病變。這個結(jié)果提示我們可否嘗試用MMF聯(lián)合選擇性 COX-2抑制劑治療輕型、早期狼瘡腎炎患者。用甲基強(qiáng)松龍和MMF 聯(lián)合治療 42 例彌漫增生性狼瘡腎炎，療程 12 個月，與先用甲基強(qiáng)松龍和CTX 聯(lián)合治療 6 個月后再用甲基強(qiáng)松龍和硫唑嘌呤治療6 個月的35 例同樣疾病患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組在尿蛋白降低、血清白蛋白升高、C反應(yīng)蛋白降低等指標(biāo)相似，而在感染發(fā)生率這一指標(biāo)上 CTX 組明顯高于MMF組，其他不良反應(yīng)（如閉經(jīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少及死亡）只在 CTX 組中出現(xiàn)，MMF組的停藥復(fù)發(fā)率是 15%，而CTX組的是11%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對重癥狼瘡腎炎提出了挑戰(zhàn)性的治療策略，即誘導(dǎo)緩解和鞏固維持兩階段治療，誘導(dǎo)緩解目的是快速控制、 緩解病情，可以選用甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合 CTX 的雙沖擊療法，其療效優(yōu)于單用CTX 沖擊；鞏固維持目的是既控制穩(wěn)定病情，又要盡可能減少長期用藥所致細(xì)胞毒性的風(fēng)險，可以是最初的 CTX 治療誘導(dǎo)緩解后，在鞏固維持期改用MMF或硫唑嘌呤，以減少 CTX在長期應(yīng)用的細(xì)胞毒性作用。
2）在 SLE腎外其他臟器病變治療中的應(yīng)用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡為多系統(tǒng)、多器官受損，以往文獻(xiàn)多報道MMF在狼瘡腎炎的治療經(jīng)驗，對于用MMF治療其他重 要器官病變的報道甚少。在報道的一組臨床資料中，血液系統(tǒng)疾病23例（溶血性貧血11例、血小板減少性紫癜12例）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡病變19例、狼瘡心臟病12例、狼瘡肺部病變 8 例、視網(wǎng)膜病變2例，經(jīng)常規(guī)劑量 MM（1.5g/d）聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療3個月，減量至 1.0 g/d 治療3個月，以后以0.5～0.75g/d 維持治療，臨床癥狀均得到較好控制。應(yīng)用MM F 治療嚴(yán)重的、頑固性 SLE和抗磷脂綜合征患者，也取得較好的 療效。所以應(yīng)用MMF治療SLE腎外其他臟器病變，也是一條值得研究探索的途徑。
3）在兒童 SLE治療中的應(yīng)用：報道2例復(fù)發(fā)性、頑固性兒童SLE，經(jīng)CTX 和環(huán)胞霉素A（CSA）聯(lián)合治療后，病情未得到完全控制，改用MM F治療11～12個月，臨床所有癥狀緩解，血清抗體轉(zhuǎn)陰。過去對狼瘡的治療多采用CTX靜 脈沖擊療法，但長期應(yīng)用CTX治療會影響兒童患者的生長發(fā)育及性腺發(fā)育，而且如果以該方法治療失敗，則其他可采用的有效治療方法甚少。新型免疫抑制劑 MMF既可有效控制疾病，又可減輕上述的細(xì)胞毒作用，而且對于CTX和CSA治療失敗的病例仍然有效，是較為理想的治療兒童SLE的藥物。另一報道11例兒童SLE用MMF（22 mg/kg/d）聯(lián)合強(qiáng)的松治療平均 9.8個月，其中7例 聯(lián)合羥氯喹，11 例的狼瘡活動指數(shù)、腎功能、 補(bǔ)體、 抗ds-DNA 均得到改善，在MMF維持下，強(qiáng)的松逐步減量，80 %患者病情保持穩(wěn)定，在觀察的8 例兒童中，不良反應(yīng)未表現(xiàn)出藥物濃度依賴性，即在1.5g/d 的劑量下，也無感染、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減低、頭痛、疲乏等表現(xiàn)。
2. 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用
最早應(yīng)用MMF治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的是 Goldblum，他報道經(jīng)多種改 善病情藥物治療但病情仍反復(fù)的RA 患者，改用MMF 治療后，類風(fēng)濕因子（RF） 滴度、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平、外周血CD2、T細(xì)胞數(shù)量均下降，且應(yīng)用較小劑量的MM F（2g/d ）治療，療效會更好。1 999年報道用MM F 治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的三期臨床實驗結(jié)果，證實MMF對幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎既有效又安全。由于甲氨喋磷（MTX）有較高的細(xì)胞毒作用，因而不能長期應(yīng)用于兒童患者。在一組合并有眼色素膜炎的難治性幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療中，MMF與環(huán)胞霉素、MTX同樣有效，但其細(xì)胞毒作用和其他副作用均小于后二者。另一報道一組難治性兒童風(fēng)濕癥患者用MTX等常規(guī)方案治療無效后，改以MMF聯(lián)合CSA 和MTX 治療而有效。用MM F單一治療6 例牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，盡管只有1例完全緩解，其余部分緩解，但以MM F治療有較好的藥物耐受性，總體評價還是有效的。MMF可能是將來較有發(fā)展前景的治療牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的藥物。
在血管炎治療中的應(yīng)用
過去對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎都是用CTX 聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療，但CTX可誘發(fā)肺損害，具有危及生命的潛在風(fēng)險。據(jù)報道，1例此病患者最初經(jīng)CTX 治療2個月后，出現(xiàn)CTX 誘發(fā)的肺損害，6 個月后由于急性血管炎復(fù)發(fā)而致急性腎功衰竭，經(jīng)MM F聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療，結(jié)果患者 的抗PR3抗體滴度下降達(dá)正常，腎功能得到改善。另一報道中，11例有嚴(yán)重的腎損害的ANCA相關(guān)性血管炎患者（9例為韋格氏肉芽腫、2 例為顯微鏡下多動脈炎），在接受標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療（CTX 聯(lián)合皮質(zhì)類固醇）后，改用MMF 2g/d鞏固維持，僅1例在治療14 個月后復(fù)發(fā)，其余均穩(wěn)定。用MMF 結(jié)合小劑量皮質(zhì)類固醇維持治療，可以進(jìn)一步降低蛋白尿，減少激素用量。雖然MM F的耐受性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，但有病毒感染的報道。因而在應(yīng)用MM F治療時，應(yīng)注意預(yù)防病毒感染。MMF還可用于白塞氏病和其他血管炎的治療。
在其他風(fēng)濕性疾病治療中的應(yīng)用
MMF在復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)性脂膜炎、嚴(yán)重的肌無力治療中有一定的療效。我們知道多肌炎、皮肌炎在一定程度上對皮質(zhì)類固醇激素有依賴，如何平穩(wěn)地使激素減量是一個令人頭 痛的問題。應(yīng)用MMF聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療 4例原發(fā)性皮肌炎，不但控制皮肌炎的活動，而且做到了使激素平穩(wěn)減量。而用MM F聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療近期起病的彌漫性硬皮病，則既安全又能改善皮膚和內(nèi)臟癥狀。
【適應(yīng)癥】[4]
下列LN患者適合于應(yīng)用MMF治療：
1）傳統(tǒng)療法治療無效或反復(fù)發(fā)作者；
2）腎活檢顯示腎小球及間質(zhì)血管壞死性病變嚴(yán)重者；
3）血尿嚴(yán)重或血清ANCA 陽性；
4）存在不適合使用細(xì)胞毒藥物或大劑量激素治療者，如糖尿病、股骨頭壞 死、肝功能損害等。
【規(guī)格】[3]
膠囊：橙色與藍(lán)色的雙色膠囊，內(nèi)容物白色粉末；
片劑：淡紫色薄膜衣片，除去膜衣后顯白色或類白色。
【用法用量】[4]
目前認(rèn)為 1.0-1.5g/d 作為起始劑量能取得滿意療效，重癥感染發(fā)生率控制 在 10% 左右，患者副作用少且能耐受。
【不良反應(yīng)】[4]
MMF最常見的副反應(yīng)是消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，發(fā)生率高達(dá) 11.8%-45.3%。絕大數(shù)患者減少劑量后癥狀可消失，不影響治療。血液系統(tǒng)癥狀，如白細(xì)胞、血小板下降也較多見，但未有肝功能異常和骨位抑制現(xiàn)象 的報告。由于患者長期使用免疫抑制劑，免疫力低下，所以感染是MNF最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要是肺炎（7.7%-1l.8%）、帶狀疤疹等。此外，治療中出現(xiàn)干咳和呼吸難也應(yīng)引起重視。極少數(shù)患者發(fā)生胰腺炎、肺纖維化、淋巴瘤等。
【藥物相互作用】[5]
1. 與阿昔洛韋、復(fù)方新諾明、環(huán)孢霉素合用沒有明顯的藥代動力學(xué)相互作用。
2. 與別嘌醇合用未見與之有關(guān)的不良反應(yīng)。
3. 與含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸劑同時服用時吸收下降，應(yīng)間隔服藥時間。
4. 與消膽胺結(jié)合可干擾腸肝循環(huán)，霉酚酸的AU下降。
5. 腎移植患者與苯磺唑酮合用毒性增加，可能為干擾腎小管分泌霉酚酸。
【禁忌】[5]
對本品過敏者禁用。

【主要參考資料】
[1] 陳芳等. 應(yīng)用酶酚酸酯治療狼瘡腎炎臨床療效觀察. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2003,26(2):122.
[2] 張麗君等. 新型免疫抑制劑酶酚酸酯在風(fēng)濕性疾病治療中的應(yīng)用. 廣東醫(yī)學(xué) 院學(xué)報. 2004, 22 (6):599-601.
[3] 張穎瑋等. 酶酚酸酯治療難治性狼瘡腎炎的臨床觀察. 中國實用內(nèi)科雜志 . 2001,21( 3):182.
[4] 郭進(jìn)春等. 霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎的研究進(jìn)展. 第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報. 200l; 21(11): 868 -870
[5] 徐小薇等.免疫抑制作用的抗生素-霉酚酸酯. https://health.sohu.com/health/00401/00401053.htm