115007-34-6 / 嗎替麥考酚酯對狼瘡腎炎的治療價值

嗎替麥考酚酯有效誘導(dǎo) LN 緩解， 獲指南推薦

嗎 替 麥 考 酚 酯（MMF）能夠抑制嘌呤合成途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酸酶的作用進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞增殖。 MMF 早期被用于抗移植排異反應(yīng)， 2000 年一項發(fā)表于 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 的研究顯示， 潑尼松龍聯(lián)合 MMF 治療彌漫增生性 LN 的療效與潑尼松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺 （ CTX ）沖擊序貫硫唑嘌呤 （ AZA ）療效相當(dāng)。提示 MMF 可用于 LN 的起始治療。全 球 最 大 的 應(yīng) 用MMF 治療 LN 的隨機(jī)雙盲對 照 研 究 發(fā) 結(jié) 果 表 于2009 年， 與 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 研究結(jié)果類似，提示 MMF 在歐美 LN 患者中同樣與 CTX 具有相當(dāng)?shù)寞熜?。此外?近期的一項研究還提示， MMF 較CTX 能更加迅速地控制LN 的進(jìn)展， 提高腎小球濾過率。2012 年發(fā)表的一項薈 萃 分 析 發(fā) 現(xiàn) MMF 較CTX 能更有效的緩解 LN ，且較 CTX 治療顯著降低發(fā)展成 ESRD 的風(fēng)險， 同時引起閉經(jīng)、 白細(xì)胞降低及脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率要低于 CTX 。隨著臨床證據(jù)增加，MMF 已被多個臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會和權(quán)威指南推薦用于 LN 的一線治療。 2011年美國風(fēng)濕學(xué)會（ ACR ）關(guān)于 LN 篩查、 治療和管理指南中推薦， 對于 Ⅲ 型和 Ⅳ 型 LN 患者起始使用MMF 2~3 g/d 或 CTX 誘導(dǎo)治療， 對于 Ⅴ 型 LN 的起始治療， 也推薦 MMF 2~3g/d ， LN 緩解后應(yīng)用 MMF1~2 g/d 聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素序貫治療。 2012年全球改善腎臟病預(yù)后組織 （ KDIGO ） 關(guān)于 LN 治療指南推薦對于 Ⅲ 型和Ⅳ 型 LN 患者起始應(yīng)用 2~3 g/d MMF 或 CTX 誘導(dǎo)治療， 維持治療應(yīng)用 MMF1~2 g/d ， 對于 Ⅴ 型及伴有新月體形成的 LN 則起始應(yīng)當(dāng)聯(lián)合適量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。同年 歐 洲 抗 風(fēng) 濕 病 聯(lián) 盟（ EULAR ）發(fā)布的成人及兒童 LN 管理建議， 推薦 Ⅲ型 和 Ⅳ 型 LN 患 者 應(yīng) 用MMF 3 g/d 誘導(dǎo)緩解， 維持應(yīng)用 MMF 2 g/d 至少 3 年。實際上早在 2006 年，我國就率先發(fā)布了 《 MMF在 腎 內(nèi) 科 應(yīng) 用 專 家 共識》 ， 提出 MMF 可有效誘導(dǎo) Ⅳ 型、 Ⅲ 和 Ⅴ 型 LN 緩解并防止復(fù)發(fā)， MMF 可作為 誘 導(dǎo) 治 療 的 一 線 藥物。 《 2010 年中國 SLE 診斷與治療指南》 也提出將MMF 作為治療 LN 的選擇藥物并建議長期維持。

嗎替麥考酚酯的安全性及劑型分析

MMF 維持治療較傳統(tǒng)藥物更具有優(yōu)勢。 2005 年的一項研究結(jié)果提示 MMF治療對比 CTX 聯(lián)合 AZA 序貫治療在達(dá)到緩解時間、 緩解后無復(fù)發(fā)生存率上， 均無統(tǒng)計學(xué)差異， 其肌酐清除率水 平 顯 著 高 于 CTX 聯(lián) 合AZA 序貫組， 顯示出 MMF維持治療在保護(hù)腎功能上的優(yōu)勢， 同時 CTX 及 AZA 常見的不良反應(yīng)如白細(xì)胞減少、 脫發(fā)、 閉經(jīng)及感染則顯著多于 MMF 組， MMF 在安全性及對生殖系統(tǒng)的影響上優(yōu)于 CTX 及 AZA 。 2011 年發(fā)表于 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 MMF 在 LN 長期維持治療中較 AZA 的成功率更高， 無腎病復(fù)發(fā)率也更低；該項研究同時納入了其他研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果證實這個差異普遍存在于不同人種和地區(qū)。同年的一項薈萃分析納入了4項隨機(jī)對照研究，結(jié)果同樣證實 MMF 與 CTX 誘導(dǎo) LN緩解的療效相當(dāng)， 而閉經(jīng)、脫發(fā)等并發(fā)癥少于 CTX 組。目前 MMF 已有不同劑型問世， 其中分散片劑型具有吸收快、 生物利用度高的優(yōu)勢。國內(nèi)學(xué)者通過研究比對了嗎替麥考酚酯分散片與嗎替麥考酚酯膠囊的藥動學(xué)和生物等效性， 提示兩種劑型具有生物學(xué)等效性， 且受試者的耐受性也很好。 MMF 是一種作用機(jī)理獨特的免疫抑制劑，適用于 LN 誘導(dǎo)緩解及后續(xù)的維持治療， 其安全性好， 生殖毒性小， 肝腎不良反應(yīng)少見， 適用于與育齡期女性患者。 MMF 分散片其與同類其他劑型的產(chǎn)品具有同等的生物學(xué)效應(yīng)， 現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用。

治療價值跟蹤和驗證

研究顯示近年來狼瘡腎炎的復(fù)發(fā)率逐漸降低，可能得益于更有效的誘導(dǎo)緩解治療及把嗎替麥考酚酯作為維持緩解的治療。
方法：納入1983年至2013年診斷為III/IV ± V型狼瘡腎炎的中國患者病分析臨床資料，并比較1998年前后，即維持治療從硫唑嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)閱崽纣溈挤吁ズ?，臨床資料的變化。結(jié)果：共隨訪了112.5 ± 88.4個月，共發(fā)生135次腎病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為0.108/病人年。1、2、3、4、5、10年后無腎病復(fù)發(fā)率分別為96%, 90%, 86%, 80%, 69% 和 57%（從誘導(dǎo)緩解治療開始計算）。復(fù)發(fā)風(fēng)險的降低與嗎替麥考酚酯維持治療(OR 0.314, 95% CI 0.099–0.994, p =0.049)、免疫抑制劑誘導(dǎo)治療后完全緩解(OR 0.329, 95% CI0.133–0.810, p =0.016)以及1998年以后診斷(OR 0.305, 95% CI 0.133–0.700, p = 0.005)顯著相關(guān)。與激素聯(lián)合硫唑嘌呤作為維持治療方案相比(5年和10年以后分別為70% 和 52%, p = 0.044)，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯作為維持治療方案(5年和10年以后分別為91%和83%)顯著提高患者的無腎病復(fù)發(fā)生存率。1998年–2013年診斷的患者5年和10年的無復(fù)發(fā)生存率分別為93%和86%，顯著高于1983年-1998年診斷的患者（5年和10年的無復(fù)發(fā)生存率分別為81%和66%，p = 0.017）。結(jié)論：研究顯示近年來狼瘡腎炎的復(fù)發(fā)率逐漸降低，可能得益于更有效的誘導(dǎo)緩解治療及把嗎替麥考酚酯作為維持緩解的治療。