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嗎替麥考酚酯MPA是一種藥物，能特異性地抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸(1MPDH)的活性，因而具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用。尤其對(duì)EB病毒誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞母細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制作用更強(qiáng)。但對(duì)其他快速分裂的細(xì)胞抑制作用較弱。巰基丙酸(MPA)能抑制人T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂增殖反應(yīng)。抑制人B淋巴細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞依賴和T細(xì)胞非依賴性抗原的增殖反應(yīng)，抑制美洲商陸抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞多克隆抗體的產(chǎn)生，抑制記憶B細(xì)胞參與的抗破傷風(fēng)類毒素IgG抗體的產(chǎn)生。MPA對(duì)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用也有影響，能使T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附力下降，不能穿過內(nèi)皮達(dá)到炎癥局部，因而具有潛在的浸潤(rùn)阻斷活性。在動(dòng)物模型中，MPA能明顯抑制Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，而對(duì)Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)則不影響。
一種嗎替麥考酚酯的制備工藝，步驟一：使用二丁醚作為溶劑，在惰性氣體保護(hù)下，在恒沸除水的條件下以及惰性氣體保護(hù)的條件下，將2-羥乙基嗎啉與MPA完成下式反應(yīng)，獲得麥考酚酯粗品；
步驟二：使用離子液體作為螯合劑，再進(jìn)行脫色純化工序處理，再進(jìn)行嗎替麥考酚酯引晶工序；
步驟三：引晶后，再進(jìn)行混合溶劑結(jié)晶，從而得到了高純的嗎替麥考酚酯；
步驟四：在堿性條件下使用乙酸乙酯作為溶劑，來進(jìn)行萃取去除嗎替麥考酚酯中的雜質(zhì)。
本實(shí)施例中，優(yōu)選的，步驟一中的下式反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在130℃，回流時(shí)間控制在12h。
本實(shí)施例中，優(yōu)選的，步驟三中的結(jié)晶工序需要將溫度控制在40℃之間；步驟二中的離子液體螯合劑量為0.002mmol。
本實(shí)施例中，優(yōu)選的，步驟四中的堿性條件為飽和碳酸氫鈉產(chǎn)生。
本實(shí)施例中，優(yōu)選的，所述步驟三中的混合溶劑為丙醇和乙酸乙酯和丙醇的混合液體，且乙酸乙酯和丙醇的比例為1：4。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，麥考酚酸20克及40mL二丁醚混合，劇烈攪拌并升溫至60°C，加入10mL2?羥乙基嗎啉，恒沸除水條件下反應(yīng)15h后，冷至室溫并加入100mL二氯甲烷。溶液用20mL稀氨水（質(zhì)量百分比濃度為1%）洗滌2次、50mL的自來水洗滌2次，減壓蒸除有機(jī)溶劑。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將殘留物溶解在丙醇/乙酸乙酯（150mL:30mL）的混合溶劑中（丙醇/乙酸乙酯=5:1），升溫50?60°C。隨后，將1?乙基?3?甲基咪唑氯鹽（9mg/1mmol/2mL熱蒸餾水）加入，當(dāng)殘留物紫色消失后，趁熱過濾，固體用33mL丙醇/乙酸乙酯混合液（50?60℃）洗滌，合并濾液。
(1)緩慢冷卻至0?5°C，并攪拌1h。過濾晶體，并以40mL丙醇（0?5°C）洗滌，真空干燥，可得19.5克白色晶體（收率：實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量=19.5/27.06=72%），純度（HPLC:>99.9%）。
(2)加入嗎替麥考酚酯純品0.1克引晶，緩慢冷卻至0?5°C，并攪拌1h。過濾晶體，并以40mL丙醇（0?5°C）洗滌。真空干燥，可得20.8克白色晶體（收率：實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量=20.8/27.06=77%），純度（HPLC:>99%。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，Ph3P（32.8g，125mmol，1.25eq）、嗎啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷卻至0℃，控制溫度不超過5℃，在20-30min內(nèi)加入DIAD（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加畢，黃色溶液繼續(xù)攪拌10min。再于0~5℃下加入麥考酚酸（33.6g，105mmol，1.05eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌4h。將反應(yīng)液倒入200ml水中，攪拌5min，分液，有機(jī)相用120ml的1N鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用50ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至8，有較多白色混濁析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡紫色油狀液體。
往淡紫色油狀液體中加入350ml無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，繼續(xù)回流20min，趁熱過濾，濾液置于10℃左右析晶4h，抽濾，40ml無水乙醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯30.4g，收率70%。
(1)將100g麥考酚酸加入500ml甲苯和二甲苯混合比例為1∶1混合溶劑中，升溫至100℃攪拌溶解，制得麥考酚酸混合溶液，
(2)將100ml2-嗎啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例為1∶1的混合溶劑中，制得2-嗎啉代乙醇混合溶液，2-嗎啉代乙醇混合溶液加入到步驟(1)所述麥考酚酸混合溶液中，得反應(yīng)原液；
其中反應(yīng)原液中麥考酚酸、2-嗎啉代乙醇、甲苯和二甲苯分別為100g、100ml、400ml、400ml，反應(yīng)原液中麥考酚酸、2-嗎啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例為1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；
(3)步驟(2)所述的反應(yīng)原液升溫至134℃保溫酯化60h，同時(shí)分除酯化反應(yīng)過程中產(chǎn)生的水，制得反應(yīng)液；
(4)濃縮步驟(3)所述反應(yīng)液至約300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脫回流40min，制得炭脫液；
(5)過濾步驟(4)所述炭脫液，加入1％氨水100ml攪拌洗滌3min，靜置30min分水，有機(jī)層為一次氨洗液并用1％氨水100ml再次攪拌洗滌30min，靜置30min分水，有機(jī)層為二次氨洗液。二次氨洗液用純化水100ml洗滌30min，靜置30min后分水，保留水洗液；
(6)將步驟(5)所述水洗液濃縮至350ml，并降溫至10℃攪拌結(jié)晶8h，結(jié)晶濕粉再用無水乙醇100ml洗滌，濕粉真空烘干，得產(chǎn)物嗎替麥考酚酯成品。
[1][中國(guó)發(fā)明]CN202011475883.3一種嗎替麥考酚酯的制備工藝
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201310228373.X一種制備嗎替麥考酚酯的方法
[3][中國(guó)發(fā)明]CN201710315619.5一種嗎替麥考酚酯的制備方法
[4][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201710144526.0一種嗎替麥考酚酯制備方法