115007-34-6 / 長(zhǎng)期維持，預(yù)防復(fù)發(fā)——嗎替麥考酚酯有效治療脫髓鞘性視神經(jīng)炎

脫髓鞘性視神經(jīng)炎（DON）泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘病變，可引起急性或亞急性視力下降，是青壯年視力喪失的主要因素之一。DON的全球發(fā)病率為1.0/10萬(wàn)~5.36/10萬(wàn)，男女比約為1∶3。DON根據(jù)病因分型可分為特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎（IDON）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）相關(guān)性視神經(jīng)炎（NMOSD-ON）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體相關(guān)視神經(jīng)炎（MOG-ON）、以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎。相較于IDON，NMOSD-ON和MOG-ON經(jīng)常出現(xiàn)更嚴(yán)重的視力喪失，尤其值得關(guān)注。

DON的治療

DON的治療主張采用針對(duì)病因的治療，最大程度挽救視功能同時(shí)，防止或減輕、延緩進(jìn)一步發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害。應(yīng)首先明確DON診斷，隨之盡可能明確病變的性質(zhì)和原因，從而選擇相應(yīng)針對(duì)性治療，具體可分為急性期治療和緩解期治療。急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主。主要藥物及療法包括大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈輸注、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附治療。免疫抑制劑是DON緩解期治療的重要手段，主要用于降低DON患者的復(fù)發(fā)率。

NMOSD-ON：防止復(fù)發(fā)是關(guān)鍵

NMOSD在亞洲國(guó)家比歐美更高發(fā)，NMOSD在歐美人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中僅占1%~2%，而在亞洲人群中的比例可達(dá)到24%~48%。嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（ON）是NMOSD臨床上的重要特征表現(xiàn)，研究表明，約半數(shù)NMOSD患者以O(shè)N為首發(fā)表現(xiàn)。NMOSD-ON作為我國(guó)中青年DON患者中最常見(jiàn)的視神經(jīng)病變，在14億人口中的發(fā)病率和患病率不容忽視。本病常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，近半數(shù)患者發(fā)生單眼盲，給家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。因此，降低NMOSD-ON的復(fù)發(fā)頻率對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。

MMF顯著降低NMOSD-ON患者的復(fù)發(fā)率

嗎替麥考酚酯（MMF）通過(guò)在肝臟內(nèi)代謝生成免疫活性產(chǎn)物霉酚酸，抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，使細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸池耗竭，高度選擇性干擾T、B淋巴細(xì)胞DNA和RNA合成，特異性抑制淋巴細(xì)胞增生以及抗體生成。由此可見(jiàn)，MMF具有抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖作用，減少AQP4-IgG抗體產(chǎn)生，理論上可抑制NMOSD復(fù)發(fā)，且減少對(duì)肝、腎、骨髓等器官損害。

一項(xiàng)多中心開(kāi)放前瞻性RCT研究納入了華南地區(qū)90名使用MMF治療NMOSD的患者，分析MMF的療效和安全性。結(jié)果顯示中位年復(fù)發(fā)率從治療前的1.02降至治療后的0（P < 0.0001），擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分從4降至3（P < 0.0001）。治療90天后，EDSS評(píng)分顯著降低（P = 0.038）。由此可見(jiàn)，MMF可顯著降低華南地區(qū)NMOSD的年復(fù)發(fā)率和殘疾率。另有一項(xiàng)日本回顧性研究納入了11例使用MMF在內(nèi)的免疫抑制劑治療的NMOSD-ON或MOG-ON患者，結(jié)果顯示MMF等免疫抑制劑治療可降低NMOSD-ON或MOG-ON的復(fù)發(fā)率而不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件和視力惡化。

因此，《中國(guó)脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷和治療循證指南（2021年）》、《視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識(shí)（2014年）》、《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2016）》等權(quán)威指南均推薦MMF用于成人和兒童NMOSD-ON的一線免疫抑制治療。

復(fù)發(fā)性MOG-ON患者需長(zhǎng)期免疫抑制治療

MOG抗體疾病（MOGAD）可見(jiàn)于所有年齡段，中位發(fā)病年齡為30多歲，女性比男性（1.1：1）發(fā)病率稍高。研究顯示44%-83％的MOGAD患者呈復(fù)發(fā)模式，視神經(jīng)病變患者更常見(jiàn)。復(fù)發(fā)對(duì)殘疾的影響結(jié)局不一：一些研究顯示單相和復(fù)發(fā)病程之間無(wú)差異，而另一些研究顯示復(fù)發(fā)頻率與殘疾程度正相關(guān)。ON是MOGAD最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，在成年患者中視神經(jīng)累及率可高達(dá)90%。MOG-ON患者常訴有比較明顯的眼痛或眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛，常合并眼眶痛；急性期出現(xiàn)單眼或雙眼視力急劇下降、視野缺損、色覺(jué)改變以及對(duì)比敏感度下降。發(fā)病部位可累及雙側(cè)視神經(jīng)，特別是視神經(jīng)前段，導(dǎo)致視盤水腫多見(jiàn)。MOG-ON常合并眼眶結(jié)締組織受累，導(dǎo)致視神經(jīng)周圍炎。另外，MOG-ON患者視神經(jīng)本身水腫明顯。而在其他類型ON，如IDON、NMOSD-ON，視神經(jīng)水腫輕，且極少出現(xiàn)眼眶結(jié)締組織受累。MOG-ON的另一特點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)周期短，研究顯示，高達(dá)85%的MOG-ON可能為復(fù)發(fā)性疾病。因此，專家意見(jiàn)建議，如果視力恢復(fù)不佳或經(jīng)歷多次發(fā)作的患者，在首次發(fā)作后應(yīng)考慮長(zhǎng)期免疫抑制治療。在最近對(duì)70名MOG-ON患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性多中心研究中，開(kāi)始免疫抑制治療前的年復(fù)發(fā)率為1.6，免疫抑制后為0.3，表明免疫抑制治療可有效抑制復(fù)發(fā)。

MMF有效降低MOG-ON復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

預(yù)防復(fù)發(fā)是MOGAD緩解期治療的目標(biāo)，MMF可有效降低MOGAD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)治療持續(xù)3個(gè)月以上時(shí)。一項(xiàng)在法國(guó)和西班牙進(jìn)行的回顧性研究納入了125名年齡≥18歲的復(fù)發(fā)性MOGAD患者，探究免疫抑制劑維持治療對(duì)其預(yù)后的影響，結(jié)果顯示大多數(shù)患者在疾病發(fā)作后很快復(fù)發(fā)，并且復(fù)發(fā)與對(duì)長(zhǎng)期殘疾的累積影響有關(guān)，復(fù)發(fā)主要發(fā)生在發(fā)病后的第一年內(nèi)，復(fù)發(fā)頻率較高的患者在最后一次隨訪時(shí)表現(xiàn)出更嚴(yán)重的殘疾。這一事實(shí)表明，可能存在復(fù)發(fā)過(guò)程產(chǎn)生的累積效應(yīng)，這是預(yù)防性治療需求的基礎(chǔ)，MMF使用與年復(fù)發(fā)率降低以及改善的殘疾結(jié)局顯著相關(guān)。另有一項(xiàng)回顧性分析收集了2014年1月至2018年12月在中山大學(xué)中山眼科中心確診MOG-ON患者37例，比較小劑量激素及小劑量激素聯(lián)合MMF預(yù)防方案對(duì)MOG-ON復(fù)發(fā)率的影響。結(jié)果顯示小劑量激素聯(lián)合MMF年復(fù)發(fā)率從預(yù)防前的0.77次/年降至預(yù)防后的0次/年（P<0.05），表明小劑量激素聯(lián)合MMF方案有可能降低MOG-ON的復(fù)發(fā)率。

因此，《中國(guó)脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷和治療循證指南（2021年）》建議復(fù)發(fā)性MOG-ON及MOG抗體持續(xù)陽(yáng)性DON，建議行免疫抑制治療，免疫抑制劑MMF可降低復(fù)發(fā)率；建議兒童復(fù)發(fā)性MOG-ON首選MMF治療作為慢性期一線治療方案。

綜上所述，預(yù)防復(fù)發(fā)是DON患者維持期治療的關(guān)鍵，MMF可有效降低DON的復(fù)發(fā)率，且安全性良好。成人推薦使用劑量為1500~3000mg/d，分2次口服；兒童推薦劑量500~750mg/m2體表面積，每天2次；建議從250mg、1或2次/d開(kāi)始，每7d調(diào)整一次劑量，直至最終劑量，以提高患兒的耐受性。

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