114772-54-2/2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯的合成方法和檢測(cè)方法

背景及概述^[1]

沙坦類降壓藥由于其不良反應(yīng)少、耐受性好、安全性和依從性高，同時(shí)對(duì)心、腎等內(nèi)臟器官的損傷較小等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用。其中氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等經(jīng)過(guò)市場(chǎng)長(zhǎng)時(shí)間的考驗(yàn)，經(jīng)久不衰。

目前沙坦類原料藥合成路線中最重要的中間體就是2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯，它是所有沙坦類藥物的母核，其重要性不言而喻。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在一個(gè)250ml四口燒瓶中，加入2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯60g(0.311mol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺0.28g(0.00174mol)，二氯甲烷180ml，20mL水水封，防止反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的溴化氫逃逸導(dǎo)致原料轉(zhuǎn)化率下降，升溫至40℃，稱取溴素27.84g(0.174mol)于50mL恒壓滴液漏斗中，8瓦LED燈源光照，1h滴加完畢。滴加完畢后稱取29.58g(0.261mol)30％雙氧水，1h滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)。TLC檢測(cè)原料基本轉(zhuǎn)化完全后，加亞硫酸鈉水溶液淬滅剩余溴素和雙氧水。靜止分層后水層用溶劑再萃取兩遍，合并有機(jī)相，蒸去溶劑后，用甲苯重結(jié)晶一次得到產(chǎn)品2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯72.7g，純度98.7％，收率86％。

報(bào)道二、

一種2?氰基?4'?溴甲基聯(lián)苯的制備方法，包括以下步驟：

①在反應(yīng)器中，加入2?氰基?4'?甲基聯(lián)苯1 mol、二溴海因0.6 mol、四氯乙烯12mol，然后再加入催化劑芐基三乙基溴化銨0.012 mol并混合均勻；

②加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在60～110℃之間，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)；

③反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過(guò)濾，濃縮回收四氯乙烯，然后用乙醇重結(jié)晶得到含量為99.1%的2?氰基?4'?溴甲基聯(lián)苯，反應(yīng)收率為82.3%。

含量測(cè)定^[3]

一種測(cè)定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯含量的方法，包括如下步驟：

S1、取2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯對(duì)照品，以乙腈為溶劑，配制2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯對(duì)照品溶液；取原料藥，以甲酸乙腈為溶劑，配制供試品溶液；

S2、平行配制2份2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯對(duì)照品溶液，經(jīng)LC-MS/MS法檢測(cè)，分別獲得2份對(duì)照品溶液中2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯的峰面積；

S3、將2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯對(duì)照品溶液與供試品溶液混勻，作為混合溶液。

S4、取混合溶液經(jīng)LC-MS/MS法檢測(cè)，獲得混合溶液的峰面積，用外標(biāo)法計(jì)算混合溶液中2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯的含量。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811140440.1 一種沙坦類降壓藥重要中間體2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210245116.2 一種2-氰基-4''-溴甲基聯(lián)苯的制備方法【公開】/一種2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯的制備方法【授權(quán)】

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201811323336.6 一種測(cè)定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯含量的方法