114012-41-8 / 3-氧雜環(huán)丁烷羧酸的合成方法

簡介

3-氧雜環(huán)丁烷羧酸是重要的生物醫(yī)藥中間體，可廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)當(dāng)中。其特點(diǎn)是分子量小，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，并且可以衍生出多種下游產(chǎn)品，用途廣泛。國內(nèi)暫時(shí)還沒有3-氧雜環(huán)丁烷羧酸合成方法的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，這使得3-氧雜環(huán)丁烷羧酸的生產(chǎn)廠家很少，價(jià)格特別昂貴，嚴(yán)重阻礙了其下游產(chǎn)品的開發(fā)及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。目前，市場(chǎng)上亟需一種收率高、可工業(yè)化生產(chǎn)的3-氧雜環(huán)丁烷羧酸合成方法。

理化性質(zhì)

3-氧雜環(huán)丁烷羧酸英文名3-oxetanecarboxylic acid，別名3-環(huán)氧丙烷羧酸，CAS號(hào)114012-41-8，化學(xué)式C4H6O3，分子量 102.089，密度1.374g/cm3，沸點(diǎn)244.2°C at 760 mmHg，閃點(diǎn)115.1°C，蒸汽壓 0.0101mmHg at 25°C，折射率1.492。

制備

以3-羥基-2-（羥甲基）丙酸甲酯為起始物料經(jīng)上保護(hù)基、關(guān)環(huán)、水解反應(yīng)制備3-氧雜環(huán)丁烷羧酸。

1. 上保護(hù)基反應(yīng)

室溫下將10g化合物1 (3-羥基-2-（羥甲基）丙酸甲酯）溶于 80ml 二氯甲烷中，依次加入10.4g三乙胺和0 . 54g 4-二甲氨基吡啶，攪拌均勻，降溫至0 °C~l 0 °C分批加入16 . 3g對(duì)甲苯磺酰氯，升溫不明顯，加完后室溫?cái)嚢柽^夜。TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用飽和碳酸鉀水溶液洗一次，飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到化合物2 (3-羥基-2—(對(duì)甲苯磺酰基甲基）丙酸甲酯）15.7g, 收率73 % 。

2. 關(guān)環(huán)反應(yīng)

室溫下將10g化合物2溶于 152ml 叔丁醇，然后將6.5g叔丁醇鉀分批加入，加熱到60 °C~70 °C之間，反應(yīng)液呈渾濁狀，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC 檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液直接過濾，固體用乙酸乙酯洗3遍，濃縮濾液，得到化合物3 (3-氧雜環(huán)丁烷羧酸甲酯）3.5g, 收率 87 . 5 % 。

3. 水解反應(yīng)

室溫下將10g化合物3加入氫氧化鉀的乙醇溶液(10.l g氫氧化鉀，73ml 乙醇）中，加熱至回流，反應(yīng)1小時(shí)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，濃縮反應(yīng)液，加50ml 水，用濃鹽酸調(diào)pH值至2 , 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉固體干燥，濃縮，得到化合物4 (3-氧雜環(huán)丁烷羧酸） 7.4g, 收率83 . 7 % 。

參考文獻(xiàn)

CN201810686312.0 一種3-氧雜環(huán)丁烷羧酸的合成方法