1134-47-0/巴氯芬的臨床應(yīng)用是什么

【概述】

巴氯芬(baclofen,氯苯氨丁酸)商品名力奧來(lái)素(Lioresal)，化學(xué)名β-4-氯-苯基-γ-氨基丁酸，是γ-氨基丁酸的取代衍生物,為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮(zhèn)靜劑。本品通過(guò)激動(dòng)GABA的日受體而使興奮性氨基酸如谷氨酸、門冬氨酸的釋放受到抑制,從而抑制單突觸和多突觸反射在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓的傳遞,從而起到解痙作用。巴氯芬是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的選擇性的GABA-B受體激動(dòng)劑，曾作為肌松藥用于臨床，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)了許多新的應(yīng)用，如鎮(zhèn)咳、抗癲癇、治療頑固性呃逆、中風(fēng)及脊髓損傷引起的疼痛、三叉神經(jīng)痛等。

【作用機(jī)制】

巴氯芬的作用機(jī)制目前尚不清楚,一般認(rèn)為,GABA在人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓中含量很高,比腦內(nèi)單胺類如兒茶酚胺、去甲腎上腺素、多巴胺等高出1000多倍,其中以中腦黑質(zhì)和蒼白球中含量最高,腦內(nèi)約有20%一40%的突觸以GABA為遞質(zhì)。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓中主要的抑制性遞質(zhì),但它不能透過(guò)血腦屏障。GABA通過(guò)β碳原子接上對(duì)位氯苯基即變?yōu)榘吐确?從親水性物質(zhì)變?yōu)橛H脂性,從而能透過(guò)血腦屏障。巴氯芬的主要作用是激動(dòng)GABA的β受體,通過(guò)突觸抑制興奮性氨基酸如天門冬氨酸、谷氨酸的釋放,并使神經(jīng)元內(nèi)K+、Ca2+離子外流,產(chǎn)生超極化作用,降低單突觸性與多突觸性反射的傳遞,促使中間神經(jīng)元活動(dòng)的正常,減少α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng),從而緩解錐體束受損引起的骨骼肌痙攣狀態(tài),降低肌張力,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。 腦卒中患者早期產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是有害的,因此應(yīng)用巴氯芬治療不僅能夠降低腦卒中后的肌張力異常增高,并且可以減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的毒性。脊髓損傷患者經(jīng)巴氯芬治療后,肌電圖檢查顯示F波振幅、時(shí)程、F/M顯著減小,提示巴氯芬治療能夠降低α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性,改變中間神經(jīng)元的活性,對(duì)γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、Renshaw細(xì)胞活性影響不大。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

巴氯芬在胃腸道中吸收迅速而完全,腦脊液中活性物質(zhì)濃度約為血漿中的1/8,血漿消除半衰期(t1/2)平均為3一4小時(shí),大部分巴氯芬以原型排出,在72小時(shí)內(nèi),攝入量中約75%經(jīng)腎臟排出。

【制備方法】

1.化合物2的合成 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在無(wú)水四氫呋喃（200mL）中，加入氫化鈉（4mmol），冷卻到0℃，滴加亞磷酸三乙酯（4mmol）。攪拌30min后，對(duì)氯苯乙酮（2.7mmol）加入到上述溶液中，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h。接著用水浴冷卻下，滴加入飽和氯化銨水溶液（20mL），用乙酸乙酯充分萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝95:5）得到無(wú)色油狀物2，產(chǎn)率85％。

2.化合物3的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述產(chǎn)物2（10mmol）、無(wú)水四氯化碳（350mL）、NBS（12mmol）和過(guò)氧化苯甲酰（0.4mmol）投入500mL三口燒瓶中，回流反應(yīng)10h。然后冷卻過(guò)濾，濾液濃縮至干得到淡黃色膠狀物3，直接用于下一步合成。

3.化合物4的合成 在無(wú)水DMF（20mL）中，加入酞酰亞胺鉀（10mmol）和溴代酯3（9mmol），室溫反應(yīng)24h后，加入水中止反應(yīng)，用乙醚萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。所得濃縮液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重結(jié)晶得到白色晶體4，收率90％。

4.化合物5的不對(duì)稱合成 將一水合醋酸銅（50mg，0.25mmol）、手性膦配體(R)-C3-TunePhos（149mg，0.25mmol）和甲苯（10mL）投入干凈燒瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min。然后加入聚甲基氫硅氧烷PMHS（1.2mL，20mmol），室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。接著加入含有化合物4（1.85g，5mmol）的10mL甲苯溶液和叔丁醇（1.91mL，20mmol），然后室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完全后加氯化銨飽和溶液，再加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。所得濃縮液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重結(jié)晶得到白色晶體5，收率85％。

5.(R)-巴氯芬1的合成 混合化合物5（5mmol，1.86g）、6mol/LHCl（100mL），加熱回流12h，冷卻，然后過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物重新懸浮于100mL水中，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，真空干燥得到白色的固體(R)-巴氯芬1。產(chǎn)率95％。

圖1為巴氯芬的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.治療腦血管疾病引起的偏癱 肌張力是肌肉靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的緊張度,是維持肢體位置支撐體重所必需,也是保證肢體運(yùn)動(dòng)滯空能力、空間位置、進(jìn)行各種復(fù)雜運(yùn)動(dòng)所必要的條件。肌張力過(guò)高或過(guò)低,都會(huì)影響運(yùn)動(dòng)功能。腦卒中患者約50%～80%有運(yùn)動(dòng)功能障礙,這類患者往往存在不同程度的肌張力異常,其中以增高多見(jiàn),偏癱側(cè)肢體表現(xiàn)為持續(xù)痙攣狀態(tài)。巴氯芬有利于腦卒中患者的神經(jīng)康復(fù),能防止腦卒中患者肌張力異常增高,改善預(yù)后,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)有助于腱反射亢進(jìn)的緩解和體征的消失。

2.治療頑固性呃逆和神經(jīng)性疼痛 用巴氯芬10mg/d或15mg/d治療肝癌動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后頑固性呃逆,痊愈率達(dá)89%,1d起效率達(dá)83%。巴氯芬能夠治療各種神經(jīng)性疼痛(包括偏頭痛的預(yù)防和治療,反復(fù)的叢集性頭痛的治療),安全且耐受性好。

3.治療失調(diào)性排尿和脊髓損傷后的排尿功能障礙 尿流動(dòng)力學(xué)檢查(UDS)表現(xiàn)為逼尿肌活動(dòng)過(guò)度,也可為其它形式的尿道膀胱功能障礙,即尿道及盆底肌功能異常。尿道及盆底肌的非神經(jīng)元性功能異常在尿流動(dòng)力學(xué)上可表現(xiàn)為內(nèi)或外括約肌的功能性梗阻,后者即失調(diào)性排尿。使用氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑可抑制此種失調(diào)。用巴氯芬治療以失調(diào)性排尿?yàn)橹饕淖兊母杏X(jué)性膀胱治療過(guò)度癥,臨床和尿動(dòng)力學(xué)復(fù)查均取得良好效果。采用巴氯芬治療脊髓損傷后患者排尿功能障礙,患者癥狀取得明顯改善。

4.治療腰椎間盤突出癥急性發(fā)作期 腰椎間盤突出癥急性期時(shí)癥狀體征較嚴(yán)重,通常有腰肌痙攣,大部分伴脊柱側(cè)彎畸形,腰肌痙攣和脊柱畸形均屬繼發(fā)性適應(yīng)性改變。腰椎的穩(wěn)定性依靠脊柱本身結(jié)構(gòu)和與之相關(guān)聯(lián)的肌肉系統(tǒng)維持,如果肌肉痙攣始終存在,必然引起肌力下降,致使腰椎間盤突出癥遷移難愈和反復(fù)發(fā)作。在進(jìn)行傳統(tǒng)康復(fù)治療的同時(shí),給予巴氯芬治療,不但改善了肌痙攣,還促進(jìn)了肌力平衡的恢復(fù),顯著提高了康復(fù)療效。

5.治療脊髓損傷性痙攣 應(yīng)用巴氯芬治療脊髓損傷性痙攣有效率為77.39%。

6.鞘內(nèi)注射治療 大劑量注射巴氯芬可以短時(shí) 間緩解由于脊髓損傷造成的痙攣。鞘內(nèi)巴氯芬注射(In-trathecalBaclofenTherapy,ITBT)可使巴氯芬在腦脊液中的濃度高于口服給藥的30倍,其藥效相對(duì)明顯。例如能夠長(zhǎng)期減低腦卒中后的痙攣性肌張力增高,顯著改善閉鎖綜合征患者的運(yùn)動(dòng)功能,對(duì)成人腦外傷或缺氧性痙攣患者有明顯療效,也可明顯緩解中樞性疼痛。

【不良反應(yīng)】

巴氯芬的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,通常是在治療開(kāi)始時(shí)、劑量增加過(guò)快或劑量過(guò)大時(shí)出現(xiàn),主要有口干、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、頭暈、困倦、腹瀉或便秘等。一般連服數(shù)日后即可適應(yīng),個(gè)別反應(yīng)較重者在減藥或停藥后癥狀很快緩解。

【主要參考資料】

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[2]程佩素.巴氯芬的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2007(04):217-218. [3]陳云華,毛偵軍,楊偉強(qiáng),林旭鋒.(R)-巴氯芬的合成研究[J].浙江化工,2008,39(12):1-2+8.