112875-61-3/1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇的制備

背景及概述^[1]

1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇為合成卡泊三醇的重要中間體，卡泊三醇是一種合成的維生素D衍生物，用于成人患者的尋常性銀屑病(牛皮癬)，是局部治療銀屑病的一線藥物。卡泊三醇1991年在歐洲上市，目前已在包括美國、中國、歐洲、日本等80多個國家和地區(qū)上市。

制備^[1]

1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇制備如下：

將100ml含葡萄糖1％，玉米漿1％，磷酸二氫鉀0.05％，pH6.5(鹽酸調(diào)節(jié))的培養(yǎng)基放入發(fā)酵罐，滅菌后接入草酸青霉菌P.oxalicumAS3.7766種子液，通氣攪拌，26.5℃培養(yǎng)2天，將化合物2加入到0.1％的吐溫80溶液中，制成混懸液，并加入到發(fā)酵罐中，底物投料濃度5g/L，繼續(xù)發(fā)酵3天，終止反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取發(fā)酵液，靜置分層，取有機層減壓濃縮得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反復(fù)重結(jié)晶，得化合物3精品(含量95％，收率55％)。

將化合物3(42.9g，0.1mol)加入200mlDMF中溶解，然后加入咪唑(29.9g，0.44mol)和TBDMSCl(33.2g，0.22mol)，15℃攪拌2小時后，減壓濃縮至少量，沖入50ml乙醇，降至室溫稀釋于冰水中，過濾，濾餅用水洗滌后烘干，得61.6g化合物4，收率95.8％。

將化合物4(65.7g，0.1mol)加入吡啶(200ml)中，攪拌溶解后降溫至-35℃，向其中通入O3氣體，進行氧化反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全后停止通O3氣體，向其中通入N2將O3趕凈后升至室溫，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌后減壓濃縮至干，得淺黃色油狀化合物5(48.2g)。(收率83.9％)

將化合物5(45g，78mmol，實施例3-1制備)和化合物6(65g，0.19mol)加入DMF(300ml)中，加熱至90℃攪拌反應(yīng)4小時，TLC檢測反應(yīng)完成后冷至室溫，倒入水中，過濾，濾餅用水洗滌后烘干，得淺黃色固體化合物7(35.6g)，收率59.5％。

將氯化鈣(6.1g，55mmol)和硼氫化鈉(4.2g，11mmol)加入50ml乙醇和15ml四氫呋喃混合溶劑中(70ml)中，降至-10℃，投入起始物7(35g，55mmol)，保溫攪拌4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完后，向其中加入水(500ml)終止反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯(500ml*3)萃取，合并有機相后用水洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮至干得淺黃色油狀物。剩余物柱層析純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/10作為流動相)得化合物9(15.1g，收率43％)。

參考文獻

[1]CN105624215-一種卡泊三醇合成新方法