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地昔尼爾（dicyclanil）又名丙蟲(chóng)啶，化學(xué)名稱(chēng)為4,6- 二氨基-2- 環(huán)丙氨基嘧啶-5-腈，是一種蛻皮激素類(lèi)似物—嘧啶類(lèi)化合物。它是一種通過(guò)干擾昆蟲(chóng)表皮形成而致效的新型昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，強(qiáng)調(diào)對(duì)害蟲(chóng)種群進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)，同時(shí)可選擇性地有效防治害蟲(chóng)。對(duì)雙翅目昆蟲(chóng)和蚤有高度滅殺作用，可阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲(chóng)發(fā)育成蛹蟲(chóng)和成蟲(chóng)。此外，該藥不易耐受，殘留值低，具有很高的生態(tài)社會(huì)效益，符合當(dāng)今綠色農(nóng)藥的要求和目標(biāo)。
國(guó)內(nèi)報(bào)道的合成方法為揚(yáng)州天和藥業(yè)有限公司發(fā)表的專(zhuān)利US 6514946，以乙醇鈉 為催化劑，將氰胺基二硫代碳酸二甲酯和丙二腈反應(yīng)，取得2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈；將2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈和氨水發(fā)生氨基化反應(yīng)，取得氨基物；將氨基物在酸的水溶液中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，取得環(huán)合物；將環(huán)合物和環(huán)丙胺反應(yīng)，然后蒸餾出乙醇，再加入水，降溫后過(guò)濾，得到地昔尼爾?，F(xiàn)有的地昔尼爾生產(chǎn)工藝存在合成條件要求高、合成原料毒性大、反應(yīng)收率低的 問(wèn)題。
為解決現(xiàn)有地昔尼爾生產(chǎn)工藝合成條件要求高、合成原料毒性大、反應(yīng)收率低的 問(wèn)題，CN201510087683.3提供了一種地昔尼爾的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種地昔尼爾的制備方法，其具體步驟為：
1）鹽酸胍與溴代環(huán)丙烷在堿存在條件下在溶劑A中反應(yīng)，制得中間體1，反應(yīng)溫度 為30-80℃，反應(yīng)時(shí)間為2.0-4.0h，鹽酸胍、溴代環(huán)丙烷、堿的摩爾比為1：0.9-2.0：1.0-2.0； 所述溶劑A為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的至少一種；所述堿為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉中的至少一種；
2）所述中間體1與2-氟丙二酰胺在酸存在條件下在溶劑B中反應(yīng)，制得4,6-二氨基-5-氟-2-環(huán)丙氨基嘧啶，反應(yīng)溫度為30-100℃，反應(yīng)時(shí)間為4.0-5.0h，中間體1、2-氟丙二酰胺、酸的摩爾比為1：0.8-2.5：3.0-5.0；所述酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸中的至少一種；所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC、水中的至少一種；
3）所述4,6-二氨基-5-氟-2-環(huán)丙氨基嘧啶與亞鐵氰化鉀在溶劑C中反應(yīng)，制得4，6-二氨基-2-環(huán)丙氨基嘧啶-5-腈，反應(yīng)溫度為50-150℃，反應(yīng)時(shí)間為3.0-4.0h，4,6-二氨 基-5-氟-2-環(huán)丙氨基嘧啶與亞鐵氰化鉀的摩爾比為1：0.15-0.30，所述溶劑C為甲醇、乙醇、 異丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC中的至少一種。本發(fā)明合成路線(xiàn)為：
目前，專(zhuān)利WO9910333A1公開(kāi)了地昔尼爾的八種晶型，分別為A、B、C、D、E、F、G、H晶 型。其中A晶型不夠穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化為其它晶型。G、C晶型分別是由A晶型在水中80℃攪拌16h 和40℃攪拌24h，此兩種晶型反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，溫度高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。B晶型由C晶型在25 ℃下氮?dú)飧稍锏玫?。D晶型先生成晶種才能用于工業(yè)生產(chǎn)。
F晶型是由A晶型加到含有水、聚乙二醇、山梨聚糖、單月桂酸酯溶劑中室溫?cái)嚢璧玫健?zhuān)利AU2010201828A1公開(kāi)了地昔尼爾的一種新晶型，是由地昔尼爾加入一些表面活性劑和粘度修飾得到。影響藥物的晶型的因素有很多，比如通過(guò)改變?nèi)軇?、溫度、光照等得到不同的?型，因晶格結(jié)構(gòu)的不同，同一藥物不同晶型其物理性質(zhì)存在明顯差異，因而對(duì)藥物的安全性、有效性會(huì)產(chǎn)生影響。
目前，藥物晶型研究已成為熱點(diǎn)研究工作。藥物的溶劑合物是藥物活性成分與試劑通過(guò)分子間作用力(如氫鍵)而形成的一 種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，所以近年來(lái)有關(guān)藥物溶劑合物的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域一大熱點(diǎn)。因此，尋找溶解度好，生物利用度高，穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)的4,6-二氨基-2-環(huán)丙基氨基嘧啶-5-腈新晶型十分必要。
CN201410041867.1提供一種地昔尼爾藥物晶型I制備方法，為甲醇溶劑合物。本發(fā)明制備的藥物晶型在繼承了原有的地昔尼爾藥物 的對(duì)雙翅目昆蟲(chóng)和蚤有高度殺滅作用,可阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲(chóng)發(fā)育成蛹蟲(chóng)或成蟲(chóng)等 特質(zhì)外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上有明顯的改觀(guān)。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ，為地昔尼爾藥物的甲醇溶劑合物，以地昔尼爾作為藥物活性成分，以甲醇和水為溶劑，形成晶體，粉末的XRD圖譜在衍射角 2θ為9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、 28.88±0.2°、29.57±0.2°處有特征峰。
晶體的空間群為三斜晶系，其軸長(zhǎng)a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c= 11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。
粉末的XRD圖譜在衍射角2θ為7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、 26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°處也有特征峰。
紅外圖譜在3420.57±0.2cm-1,3328.6±0.2cm-1、3204.85±0.2 cm-1、2184.78±0.2cm-1、1636.29±0.2 cm-1、1566.05±0.2 cm-1、1465.72±0.2 cm-1、1341.98±0.2 cm-1、 786.79±0.2 cm-1處有吸收峰。晶體空間群為三斜晶系，四個(gè)地昔尼爾分子和二個(gè)甲醇分子通過(guò)氫鍵結(jié)合在一起 構(gòu)成地昔尼爾藥物晶體的基本結(jié)構(gòu)單元，其中一個(gè)地昔尼爾分子中的N原子作為氫鍵的給 予體，一個(gè)地昔尼爾分子的N原子作為氫鍵的接受體而形成一個(gè)氫鍵，兩個(gè)甲醇分子間通過(guò) O-H···O氫鍵結(jié)合。
一種所述的地昔尼爾藥物晶型Ⅰ的制備方法，步驟為：（1）將A晶型的地昔尼爾溶于甲醇的水溶液中，攪拌溶解，過(guò)濾；（2）用薄膜封住裝有地昔尼爾甲醇溶液的容器口，在薄膜設(shè)揮發(fā)小孔，靜置揮發(fā)5- 7天后，容器中開(kāi)始析出無(wú)色片狀晶體，分離晶體即得。
地昔尼爾藥物晶型Ⅰ熱重曲線(xiàn)，由圖可看出分為兩大步分解，第一大步從135℃開(kāi) 始分解,220℃分解完成，失重8.93%，第二大步是220～340℃分解完成，失重83.12%。本發(fā)明制備的藥物晶型Ⅰ在繼承了原有的地昔尼爾藥物的對(duì)雙翅目昆蟲(chóng)和蚤有高度殺滅作用,可 阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲(chóng)發(fā)育成蛹蟲(chóng)或成蟲(chóng)等特質(zhì)外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度 上有明顯的改觀(guān)。圖3是地昔尼爾藥物晶型Ⅰ的熱重圖譜。
[1]CN201510087683.3一種地昔尼爾的制備方法
[2]CN201410041867.1一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ及其制備方法
[3]CN201410105315.2一種地昔尼爾藥物晶型Ⅱ及其制備方法