1126-44-9/2-甲硫基-4-嘧啶甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

2-甲硫基-4-嘧啶甲酸是一種有機(jī)中間體，可由粘溴酸和2-甲基-異硫脲先反應(yīng)制備得到5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸，然后脫溴后得到2-甲硫基-4-嘧啶甲酸。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

(a).5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸

在5℃下，將三乙胺(16.9ml)逐滴加入至粘溴酸(10.31g)和2-甲基-異硫脲(11.13g)的水(200ml)溶液中。在5℃下攪拌3h后，反應(yīng)混合物溫?zé)?室溫)，繼續(xù)攪拌54h。反應(yīng)混合物用濃HCl(33％)酸化。過濾得到5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸。收率：4.1g。MS-ESI：[M+H]+＝249/251

(b).2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸

將5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(517mg)在甲醇(25ml)中、在PARR裝置中、在KOH(260mg)和10％Pd-BaSO4(260mg)存在下氫化4h。反應(yīng)混合物用decalite過濾，用甲醇(溫?zé)?洗滌。濾液濃縮至初始體積的50％，然后加入濃HCl(33％)至pH1。濾出沉淀(KBr)，母液真空濃縮。殘余物由二烷重結(jié)晶。收率：200mg。MS-ESI：[M+H]+＝170

報(bào)道二、

在30分鐘內(nèi)，向攪拌著的NaOH(488g，12.2mol)的H2O(2340mL)溶液中滴加AgNO3(1041g，6.13mol)的H2O(2340mL)溶液。將所得稠懸浮液冷卻(0°C)并分批加入2-甲基硫基-嘧啶-4-甲醛（根據(jù)Adams的程序制備，1.SKB專利，WO-96/21452），460g2.98mol）保持內(nèi)部溫度低于10°C。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾除去固體。濾液用CH2Cl2(3x1400mL)洗滌，然后用濃HCl(500mL)酸化。過濾收集所得沉淀，用水(3×1400mL)洗滌并真空干燥至恒重，得到484g(95％) 2-甲硫基-4-嘧啶甲酸。

參考文獻(xiàn)

[1]From PCT Int. Appl., 2006117368,09 Nov 2006

[2]Journal of Medicinal Chemistry, 47(11), 2724-2727; 2004