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【背景及概述】[1][2][3]
哮喘是一常見慢性疾病，在發(fā)達(dá)國家其患病率約占10%，且在全球其發(fā)病率和致殘率呈增加趨勢。哮喘已引起了世界的普遍關(guān)注。80年代后期，哮喘被認(rèn)為是一種以氣道高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點的慢性炎癥疾病。隨著對哮喘氣道炎癥機制研究的深入，抗炎治療包括特異性介質(zhì)拮抗劑的研制已成為當(dāng)前哮喘防治管理中的熱點。在目前抗哮喘藥中，β2激動劑雖能迅速抑制癥狀，但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)激動劑與哮喘死亡率增加相關(guān)，且停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象及有加重哮喘病情的可能。茶堿類制劑治療窗窄，毒副作用較大。皮質(zhì)類固醇激素療效確切，但抗炎作用呈非特異性，不良反應(yīng)多，哮喘治療仍需開發(fā)新型高效安全的藥物，致力于哮喘脂類介質(zhì)拮抗劑和抑制劑的研究是哮喘治療的新途徑。
齊留通是一種新型的選擇性5—脂氧酶抑制劑，通過抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成，由美國Abbott公司開發(fā)，并于1997年被FDA批準(zhǔn)在美國上市。白三烯是四烯酸經(jīng)脂氧酶途徑合成的高活性炎性物質(zhì)，在哮喘發(fā)病過程中起重要作用。齊留通的作用機理是通過抑制白三烯的合成來有效控制哮喘炎癥發(fā)展過程，作為抗哮喘病的全新類別藥物，齊留通具有一定的氣管保護、氣管擴張和抗炎作用。在美國，由于該藥療效肯定，副作用小，已被美國正式收入國家哮喘教育和預(yù)防綱要，作為長期控制哮喘的治療用藥（目前被收入的品種有扎魯司特和齊留通。
【結(jié)構(gòu)】
【規(guī)格】[4]
片劑： 200mg，400mg
【用法用量】[5]
成人：常規(guī)劑量：口服給藥，本品普通片用法用量：
1. 哮喘：①預(yù)防和長期治療哮喘：一次600mg，一日4次。②慢性哮喘：初始劑量為一次600mg，一日4次，連續(xù)8周；見效后可減至一次600~800mg，
一日3次，連續(xù)8周；而后再減至一次600~800mg，一日2次，連續(xù)8周。
2. 特應(yīng)性皮炎：一次600mg，一日4次，連續(xù)6周。
3. 潰瘍性結(jié)腸炎：一次800mg，一日2次。
4. 腎功能不全者無需調(diào)整劑量，因健康人藥動學(xué)與輕、中和重度腎功能不全患者相同。在腎衰竭的患者，只有一小部分藥物（小于0.5%）可被血液透析清除。
5. 老年人劑量：老年患者無需調(diào)整劑量，因健康人藥動學(xué)與健康老年（65歲以上）患者相同。
6. 透析時劑量：在進行血液透析的患者，只有一小部分藥物（小于0.5%）可被血液透析清除，無需調(diào)整劑量。
7. 兒童：常規(guī)劑量：口服給藥，預(yù)防和長期治療哮喘：12歲及以上患兒，同成人。
【適應(yīng)癥】 [4]
適用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的氣管、支氣管痙攣性收縮，從而改善肺功能。
【藥理作用】[4]
本品為口服有效的選擇性5-脂氧合酶（5-LOX）抑制劑，在體內(nèi)、外都具有明顯的抗過敏及抗炎作用。通過抑制白三烯生物合成途徑中的起始酶5-LOX的活性，防止白三烯的合成。也可拮抗白三烯產(chǎn)物L(fēng)TB4的作用，抑制白三烯的收縮支氣管和致炎癥作用。對骨髓過氧化酶活性、中性粒細(xì)胞脫顆粒、肥大細(xì)胞的組胺釋放或磷脂酶A2活性無影響。
【藥代動力學(xué)[5]
本品口服后吸收迅速，30分鐘起效，1~3小時達(dá)血藥峰濃度，持續(xù)5~8小時。食物不影響本品吸收程度和達(dá)峰時間，僅見血藥濃度輕度升高。大部分與白蛋白結(jié)合其余與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，總蛋白結(jié)合率為93%，分布容積(Vd)為1.2L/kg。在肝臟被立體選擇性糖脂化代謝為R和S異構(gòu)體（O-葡萄糖醛酸苷共軛化合物），它們具有抑制5-脂氧合酶的活性，體外資料顯示，本品和它的N-去經(jīng)基代謝物（無活性）被細(xì)胞色素P450（CYP同工酶1A2、2C9和3A4代謝。本品腎臟清除率為7ml/min•kg），尿中原形藥物不到給藥劑量的0.5%。母體化合物半衰期為2.1~2.5小時。
【不良反應(yīng)】[1][4]
本品耐受性良好，比較常見的副作用有:如頭痛，腹痛，乏力；消化系統(tǒng)可出現(xiàn)惡心，嘔吐；運動系統(tǒng)可出現(xiàn)肌痛等；無嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶見血清肝酶升高，停藥后可恢復(fù)。妊娠期及哺乳期婦女慎用。
【注意事項】[6]
有消化不良、肝酶升高等，故用藥前應(yīng)查肝功能（ALT、AST）。同時用華法林、茶堿患者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整用量。
【藥物相互作用】[5]
1. 與β-腎上腺素受體阻斷藥，如普蔡洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾比索洛爾、布新洛爾、卡替洛爾、地來洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、噴布洛爾、氧烯洛爾、奈比洛爾、左布諾洛爾、特他洛爾、吲哚洛爾、卡維洛爾合用，可使β腎上腺素受體阻斷作用顯著增，加其機制可能為減少了β-腎上腺素受體阻斷藥的清除（奈比洛爾可競爭性抑制本品肝代謝和蛋白結(jié)合）。合用本品與任何其他在肝清除的β-腎上腺素受體阻斷藥的患者應(yīng)慎用。
2. 與華法林合用可使凝血酶原時間(PT)顯著增加，可能的機制為本品降低了華法林的清除率。合用時應(yīng)監(jiān)測患者的PT，并相應(yīng)的調(diào)整華法林的劑量。
3. 本品可降低茶堿的清除率，使茶堿血藥濃度升高約1倍，導(dǎo)致與茶堿有關(guān)的不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、心悸、癲癇）發(fā)生率增加。合用時應(yīng)將茶堿的劑量減少約1/2，正在服用本品的患者開始茶堿治療時，應(yīng)根據(jù)茶堿的血藥濃度確定給藥劑量，且在用藥過程中監(jiān)測茶堿的血藥濃度。
4. 本品可降低特非那定的清除率，增加特非那定心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室上性心動過速、心臟停搏），應(yīng)避免合用。
5. 與阿司咪唑合用，可能使阿司咪唑的血藥濃度升高和心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室上性心動過速、心臟停搏）增加。其可能機制為抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的阿司咪唑代謝，應(yīng)避免合用。
6. 與皮莫齊特合用可抑制CYP3A介導(dǎo)的皮莫齊特代謝，使后者的血藥濃度升高，增加心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室上性心動過速、心臟停搏），應(yīng)避免合用。
7. 與麥角衍生物合用可抑制CYP3A介導(dǎo)的麥角代謝，使后者的血藥濃度升高，增加毒性反應(yīng)（惡心、嘔吐、血管痙攣性缺血），應(yīng)禁止合用。
8. 與蔡普生合用，可見后者血藥濃度升高16%，而其他藥動學(xué)參數(shù)無明顯變化。
9. 本品與地高辛、磺胺吡啶、苯妥英、磷苯妥英、單劑潑尼松、單劑潑尼松龍合用時無明顯相互作用。
【制備】[2]
以2 -乙酸基苯并噻吩為起始原料，經(jīng)肟化、還原及縮合3步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物齊留通(4) ，此合成反應(yīng)條件溫和，操作簡便，并且提高了效率。其純度經(jīng)HPLC測定可達(dá)99%以上，反應(yīng)方程式如下：
【主要參考資料】
[1] 王恒峰. 抗哮喘新藥——齊留通[J]. 齊魯藥事, 2006, 25(11): 702-702.
[2] 汪仁蕓, 陳震, 劉玉玲. 抗哮喘新藥齊留通的合成[J]. 中國新藥雜志, 2004, 13(12): 1133-1134.
[3] 唐俏欣, 許俊鵬, 潘超, 等. LC-MS/MS 法測定大鼠血漿中齊留通的含量及其藥動學(xué)研究[J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(9): 1042-1046.
[4] 楊大明 主編.臨床用藥速查手冊.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2005.
[5] https://db.yaozh.com/clinicaldrug/3143.html
[6] 陸鳳翔，楊玉 主編.臨床實用藥物手冊.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2008.