1113-59-3 / 3-溴丙酮酸的抗腫瘤作用機(jī)制

背景及概述^[1]

近幾年國外研究表明，3-溴丙酮酸是一種強(qiáng)烷化劑，能通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解來抑制腫瘤細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞凋亡，但對周圍正常組織幾乎沒有損傷。而且，3-溴丙酮酸對多藥耐藥表型的腫瘤細(xì)胞仍具有殺傷作用。因此，3-溴丙酮酸有望成為高效、低毒的廣譜抗腫瘤藥物。3-溴丙酮酸是一種強(qiáng)烷化劑，它能與HKⅡ活性部位的-XH基結(jié)合，使該酶的活性被抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。3-溴丙酮酸從化學(xué)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)上都與乳酸非常相似，而乳酸又是葡萄糖經(jīng)過糖酵解代謝后的最終產(chǎn)物，這使得3-溴丙酮酸可以借助與運(yùn)送乳酸相同的載體進(jìn)出腫瘤細(xì)胞。3-溴丙酮酸一旦通過這一途徑進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞，即可發(fā)揮其活性。

抗腫瘤作用機(jī)制^[1]

3-溴丙酮酸可通過限制糖酵解中HK的水平從而阻止ATP的產(chǎn)生，它介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與ATP的缺失有很大關(guān)系。在這一研究中的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是3-溴丙酮酸引起的糖酵解抑制導(dǎo)致BAD脫磷酸化，這種蛋白是近期發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系線粒體內(nèi)糖酵解和細(xì)胞凋亡的蛋白。眾所周知的Bcl-2抗凋亡家族成員，例如Bcl-2和Bcl-xl，能夠結(jié)合BAD和BAX并且在蛋白合成物中將它們隔離以阻止凋亡的發(fā)生[20]。糖酵解抑制導(dǎo)致的BAD脫磷酸化，引起B(yǎng)AX向線粒體中遷移，線粒體膜的完整性被破壞，釋放細(xì)胞色素C，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在一定生理或病理?xiàng)l件下，由凋亡相關(guān)基因調(diào)控的細(xì)胞主動性死亡的過程，常伴有特征性的細(xì)胞形態(tài)和生化改變。先前的研究提示凋亡是一個(gè)依賴ATP的過程，缺少ATP會導(dǎo)致細(xì)胞壞死。研究發(fā)現(xiàn)，3-溴丙酮酸導(dǎo)致的細(xì)胞死亡包含了凋亡和壞死2種成分。當(dāng)3-溴丙酮酸濃度相對較低(50μmol·L-1)，ATP消耗適中時(shí)，細(xì)胞主要發(fā)生凋亡，這時(shí)細(xì)胞內(nèi)的ATP數(shù)量似乎足夠凋亡過程中的消耗；然而，較高濃度的3-溴丙酮酸(>100μmol·L-1)引起極大的ATP損耗，因此主要引起細(xì)胞的壞死。

進(jìn)一步的研究通過觀察Huh-BAT細(xì)胞經(jīng)3-溴丙酮酸處理后表現(xiàn)出的凋亡細(xì)胞的核改變特征和以乳酸脫氫酶活性為基礎(chǔ)的細(xì)胞毒性試驗(yàn)分析，證明3-溴丙酮酸對人肝癌細(xì)胞在缺氧條件下的生長抑制作用是由于線粒體內(nèi)的細(xì)胞凋亡信號的激活而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的。HK是糖酵解過程中的第一個(gè)限速酶，它能通過電壓依賴性陰離子通道(VDAC)與細(xì)胞線粒體外膜結(jié)合，催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。這一重要代謝產(chǎn)物可作為生物合成前體而使細(xì)胞增殖，或作為生成乳酸的前體，后者從腫瘤細(xì)胞中釋放而形成不利于正常細(xì)胞生長的環(huán)境[25]。另一方面，VDAC是細(xì)胞凋亡過程中線粒體的一種重要成分，它與Bcl-2家族蛋白的相互作用控制著線粒體內(nèi)膜空間蛋白的釋放速度，這一蛋白可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生；HKⅡ與VDAC結(jié)合抑制了該蛋白的釋放從而阻止了凋亡的發(fā)生，使腫瘤細(xì)胞得以生存。這種相互作用使HKⅡ把腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝和在線粒體水平控制的細(xì)胞凋亡結(jié)合起來。因此，理論上HKⅡ抑制劑可有效地抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解過程，使細(xì)胞因缺少ATP的能量供應(yīng)而死亡；同時(shí)，HKⅡ抑制劑還可以啟動線粒體凋亡的級聯(lián)放大反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的大量凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞呼吸作用損傷和缺氧條件下，不僅腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力增強(qiáng)，而且會使腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性降低，使腫瘤細(xì)胞對普通的抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。而通過抑制糖酵解從而導(dǎo)致的ATP缺乏似乎可以有效地殺死具有多藥耐藥表型的腫瘤細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果表明，具有多藥耐藥表型的細(xì)胞仍然對3-溴丙酮酸敏感。眾所周知，表達(dá)多藥耐藥蛋白如MDR或MRP的細(xì)胞需要ATP作為能量，將抗癌藥物泵出細(xì)胞外，3-溴丙酮酸有可能通過細(xì)胞ATP減少抑制這種泵作用從而克服耐藥性。因此，抑制糖酵解可能將成為一種對抗多藥耐藥的治療方法。

其他應(yīng)用^[2-3]

1）3-溴丙酮酸在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。通過大鼠肺動脈高壓模型，給予3-溴丙酮酸干預(yù)治療，明確了3-溴丙酮酸對于肺血管的作用。3-溴丙酮酸可降低肺動脈高壓大鼠的平均肺動脈壓力和肺血管阻力，增加心輸出量，抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖，促進(jìn)凋亡，顯著減輕肺血管重構(gòu)，通過抑制己糖激酶表達(dá)治療肺動脈高壓。

2）在Hippo-YAP信號活躍的三陰性乳腺癌(TripleNegativeBreastCancer，TNBC)中，以HK-II作為靶點(diǎn)，利用3-溴丙酮酸(3-bromopyruvicacid，3-BrPA)抑制HK-II的活性，通過降低G-6P的生成而抑制糖酵解速率，降低腫瘤細(xì)胞的能量供給，核苷酸、脂肪酸和膽固醇等物質(zhì)的供應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤增殖的目的。

主要參考資料

[1] 3-溴丙酮酸抗腫瘤作用及機(jī)制研究

[2] CN201611062473.X3-溴丙酮酸在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用

[3] CN201711490068.23-溴丙酮酸在制備Hippo-YAP通路協(xié)同抑制劑中的應(yīng)用