110877-64-0/2-氯-4,5-二氟苯甲酸的制備

背景及概述

2-氯-4,5-二氟苯甲酸英文名稱：2-Chloro-4,5-difluorobenzoic acid，CAS：110877-64-0，分子式：C7H3ClF2O2，分子量：192.547，為白色粉末，密度：1.573 g/cm3，沸點(diǎn)：258 °C，熔點(diǎn)：103-106 °C(lit.)。2-氯-4,5-二氟苯甲酸（CDFBA）是重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，主要用于新型抗菌藥氟代吡酮酸類和心腦血管藥物的生產(chǎn)。

制備

依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和探索試驗(yàn)結(jié)果，從技術(shù)、經(jīng)濟(jì)、工業(yè)化可能性等因素考慮，我們確定以鄰二氟苯（O-DFB）為原料，經(jīng)氯化、?；脱趸椒磻?yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氯-4,5-二氟苯甲酸合成路線圖

氯乙酰法

以1-氯-3,4-二氟苯為原料,經(jīng)乙?；?-氯-4,5-二氟苯乙酮,收率82%;再用次氯酸鈉氧化得2-氯-4,5-二氟苯甲酸,收率85.1%。

四氯化碳?；?/h3>

以2,4-二氯氟苯為原料,在三氯化鋁存在下、用四氯化碳?；?,4-二氯-5-氟三氯甲苯;經(jīng)氨解得2,4-二氯-5-氟苯甲腈,再用二甲亞砜作溶劑,經(jīng)氟化鉀進(jìn)行氟交換得2-氯-4,5-苯甲腈;最后用硫酸水解得產(chǎn)品。 3/2-氨基-4,5-二氟苯甲酸法 在乙腈介質(zhì)中與氯化銅、亞硝酸叔丁酯反應(yīng)制得產(chǎn)品。

鄰二氟苯法

鄰二氟苯置于陶瓷釜中，二氯甲烷為反應(yīng)溶液，投料比（mol）氯氣：鄰二氟苯O-DFB＝0.78～0.88∶1.00，反應(yīng)溫度45℃～52℃，反應(yīng)時(shí)間5.5h～7h，通氯時(shí)間延長(zhǎng)至5h～7h，精餾改為10L蒸餾瓶，塔高1m，直徑80mm，回流比3∶1，產(chǎn)品收集范圍為126℃～129℃。?；磻?yīng)的成敗關(guān)鍵是催化劑類型與活性，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，優(yōu)選出了合適有效的三氯化鋁催化劑。投料摩爾比：2-氯-4,5-二氟苯∶乙酰氯∶三氯化鋁＝1.0∶1.5∶1.8；加料溫度：40℃以下；加料時(shí)間：3h～4h；反應(yīng)溫度：90℃～95℃，反應(yīng)1.5h～2.0h，再逐漸升溫至110℃～120℃，反應(yīng)2.0h～3.0h；升溫時(shí)間：2h～3h（加料與反應(yīng)時(shí)間共8h～12h）；水解水量（L／kg 2-氯-4,5-二氟苯）：5.5；水蒸氣蒸餾時(shí)間：大約3h。根據(jù)所確定的中試放大?；に嚄l件，進(jìn)行了5批穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明所確定的?；に嚄l件可行，結(jié)果基本一致，平均收率86.4％（85.0％～87.6％），產(chǎn)品純度為77％～81％，未反應(yīng)的原料含量為10％～16％。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，確定出的氧化和精制工藝條件為：投料比（mol）：CDFAP∶次氯酸鈉＝1.0∶3.5?次氯酸鈉濃度下降為9.9g／100ml～10.0g／100ml?反應(yīng)溫度60℃～84℃?反應(yīng)時(shí)間4h?中和溫度20℃～30℃?精制料比為濕粗品（kg）：混合溶劑（L）＝1.00∶10.80～11.00[1]。

結(jié)果與討論

?；磻?yīng)副產(chǎn)物，一是原料中雜質(zhì)的相應(yīng)酰化產(chǎn)物；二是原料本身酰化副產(chǎn)物，通過控制中間體DFCB 純度，改變反應(yīng)料比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等因素的研究，確定了合適的合成工藝條件，使?；磻?yīng)收率和主產(chǎn)品含量均達(dá)85％以上。反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法是提高產(chǎn)品純度必須研究的問題。溶劑提取法產(chǎn)品純度高，但操作復(fù)雜，溶劑耗量大，周期長(zhǎng)，產(chǎn)品損耗多，成本高。我們采用了水蒸氣蒸餾法，克服了提取法的缺點(diǎn)。

氧化反應(yīng)研究解決了兩個(gè)問題：一是保證氧化反應(yīng)充分進(jìn)行；二是研究氧化粗產(chǎn)品精制提純，使產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量指標(biāo)。通過反應(yīng)工藝條件的研究，保證了氧化反應(yīng)充分進(jìn)行。改進(jìn)了文獻(xiàn)報(bào)道的精制提純方法，通過反復(fù)試驗(yàn)，終于尋找出粗品水洗，混合溶劑精制的精制工藝條件。氯化、酰化、氧化三步反應(yīng)及粗品精制。

參考文獻(xiàn)

[1] Seisaku Kumai?Osamu Yokokouji．Preparation of ring-fluorinated arylcarboxylates ［P］．EP：355774?1990-02-28．