110374-16-8 / 奧美拉唑雜質(zhì)B的制備

概述^[1]

奧美拉唑雜質(zhì)B全名5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。奧美拉唑是瑞士A.B.Astra公司研發(fā)生產(chǎn)的一種新型消化性潰瘍病治療藥，為人工合成的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎、佐-埃二氏(Zollinger-Ellison)綜合征。

制備^[1]

具體操作如下：

2,3,5-三甲基吡啶12.1g(0.1mol)、乙酸40mL和30％雙氧水11mLl(0.1mol)于100℃攪拌反應(yīng)3h，補(bǔ)加30％雙氧水(5.3mL，0.05mol)，繼續(xù)保溫反應(yīng)10h，靜置過夜。減壓蒸除水和乙酸，殘余物冷卻，得淺黃色固體2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物12.5g，收率93.7％。熔點(diǎn)41-43℃，ESI-MS(m/z):137.1[M+H]+。

將2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物2.06g(0.015mol)和乙酸酐4.59g(0.045mol)的混合物加熱至110℃攪拌5h，減壓除去乙酸酐，冷卻后加入10％NaOH的水溶液調(diào)節(jié)pH＝7后，加入二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，蒸除溶劑，向殘余物中加入氯化亞砜5.35g(0.045mol)，加熱回流4h后，旋蒸除去多余的氯化亞砜和溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得棕褐色固體2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽1.26g，收率43.8％，熔點(diǎn)118-120℃，ESI-MS(m/z):156.0[M+H]+。

將2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽2.34g(0.012mol)、5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑2.20g(0.012mol)和150mL水的混合物加熱至80℃后，再加入1.94g(0.036mol)氫氧化鈉，80℃條件下繼續(xù)反應(yīng)5h，加入1000mL水，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＝6，抽濾得到粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到白色固體5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(雜質(zhì)H)3.58g，收率85％，出熔點(diǎn)51-55℃，純度99.5％。

雜質(zhì)H經(jīng)氧化反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，即奧美拉唑雜質(zhì)B。

主要參考資料

[1]CN201410628270.7一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法