11027-63-7 / 牡荊苷的藥理作用是什么

背景及概述^[1]

牡荊苷是一種天然植物黃酮苷類活性成分，廣泛分布于自然界幾十種植物的葉、莖、根、樹皮、果實(shí)、種子中。藥理研究表明，牡荊甘對(duì)抗心肌缺血、抗炎、降血糖、抗腫瘤等方面顯示出較好的藥理作用，這些研究為牡荊苷開發(fā)為治療心血管疾病、糖尿病、癌癥等臨床應(yīng)用的天然藥物揭示了樂觀的前景。在牡荊苷及其藥源植物的開發(fā)利用過程中還應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)方面。牡荊苷在牡荊、毛竹、烏蕨、算盤子、檀香、山楂等植物中的含量較高。目前牡荊苷最主要的植物來源是山楂，建議在利用已有藥源植物基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)其他植物資源的開發(fā)，并探索新的富含牡荊苷的植物資源，特別是易于引種培植的速生性藥源植物。在開發(fā)利用富含牡荊苷的植物資源過程中，應(yīng)首先摸清有效成分積累規(guī)律( 包括牡荊苷的積累部位、植物各部位采收時(shí)期、藥源植物產(chǎn)地等) ，采集富含牡荊苷的植物可再生部位-葉、枝、果實(shí)及種子，對(duì)植物資源進(jìn)行可持續(xù)開發(fā)利用，避免對(duì)珍惜藥材資源的破壞性開發(fā)。

藥理作用^[2]

1. 抗腫瘤作用

惡性腫瘤對(duì)人體的致命危害主要在于腫瘤細(xì)胞向周圍浸潤細(xì)胞以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而黏附、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力是腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究牡荊苷對(duì)大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）、人骨肉瘤（HOS）細(xì)胞、人類肝癌（HepG2） 細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，牡荊苷不僅能抑制PC12 細(xì)胞中HIF-1α，還能減少缺氧誘導(dǎo)基因如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、SMAD3、醛縮酶、烯醇化酶1 和膠原蛋白Ⅲ型在PC12 細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平。研究還發(fā)現(xiàn)，牡荊苷抑制PC12 細(xì)胞的遷移率及侵襲率的同時(shí)，也能通過人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抑制管腔形成，這種作用靶點(diǎn)是通過抑制低氧誘導(dǎo)激活的c-Jun 氨基末端激酶（JNK），而不是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）。以上研究提示，牡荊苷具有治療癌癥的潛在作用。牡荊苷不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，而且能通過上調(diào)促凋亡基因p53，下調(diào)凋亡抑制基因bcl-2 的表達(dá)，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖而表現(xiàn)為抑制腫瘤的生長。離體培養(yǎng)細(xì)胞顯示，牡荊苷對(duì)人食管癌EC-109 和人非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞生長、增殖具有明顯的抑制作用，并誘導(dǎo)EC-109 和A549 細(xì)胞凋亡，且作用與牡荊苷濃度、作用時(shí)間呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，牡荊苷對(duì)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞株亦具有明顯的抑制作用，并能降低端粒酶活性。

2.對(duì)心血管的作用

對(duì)培養(yǎng)缺氧后復(fù)氧的乳鼠心肌細(xì)胞給予牡荊苷治療，研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷能改善心肌細(xì)胞活性，抑制缺氧后復(fù)氧誘導(dǎo)的乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）的增加，其機(jī)制是降低了心肌細(xì)胞凋亡的數(shù)量，減輕了心肌細(xì)胞的鈣超載，并顯著增加細(xì)胞外ERK 的磷酸化水平。研究牡荊苷對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧量的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牡荊苷對(duì)心血管系統(tǒng)的作用較為復(fù)雜，靜脈注射牡荊苷后，牡荊苷可顯著改善麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，減慢心率和左心室內(nèi)壓，并顯著增加麻醉犬冠脈血流量和心輸出量，降低總外周血管阻力和冠脈阻力，提高心搏出量、心搏指數(shù)及心臟指數(shù)，從而提高心臟的工作效率。另外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同濃度的牡荊苷對(duì)離體大鼠心臟心肌缺血/再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用，牡荊苷能顯著增強(qiáng)冠脈血流量，減少心肌缺血面積，并降低離體大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)。其機(jī)制是通過抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 的釋放，增加心肌細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2 的表達(dá)以及降低心肌組織NF-κBp65 蛋白和心肌Bcl-2 蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用。

3. 抗氧化、抗衰老作用

自由基和活性氧（ROS）是由紫外線的照射或其他環(huán)境因素引起的細(xì)胞損傷和老化的關(guān)鍵因素。從雞爪槭提取物中分離出牡荊苷并對(duì)其進(jìn)行了活性分析，研究表明，牡荊苷具有強(qiáng)效的自由基清除活性，能抑制在體外培養(yǎng)紫外線照射人皮膚成纖維細(xì)胞（HDFS）的超氧化自氧基，增加細(xì)胞內(nèi)ROS 清除活性。因此，牡荊苷可以用于防止由紫外線引起的皮膚不良反應(yīng)，如自由基產(chǎn)生和皮膚細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷對(duì)脂肪細(xì)胞3T3-L1 細(xì)胞脂質(zhì)蓄積有明顯的抑制作用。牡荊苷能抑制脂肪細(xì)胞分化和細(xì)胞內(nèi)三酰甘油蓄積，并降低C/EBPα 和PPARγ 在

3T3-L1 細(xì)胞中的蛋白表達(dá)水平，從而抑制了3T3-L1細(xì)胞活性發(fā)揮抗氧化作用。

衰老是生物界的必然規(guī)律，它的產(chǎn)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。“自由基學(xué)說”受到大多數(shù)抗氧化抗衰老學(xué)者的重視。最近研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷單體具有優(yōu)良的抗氧化活性，其能提高小鼠血清總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）的活性，消除體內(nèi)過多的自由基，從而阻斷自由基對(duì)機(jī)體的破壞。此外，牡荊苷可改善衰老小鼠一般狀態(tài)，延緩腦組織萎縮，提高腦組織中抗氧化酶的活性和降低丙二醛（MDA）、脂褐素的含量，改善海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的功能，提示這些可能是牡荊苷抗衰老的機(jī)制之一]。衰老過程中常伴有Ca2+自然平衡失調(diào)，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超載，并有可能是神經(jīng)系統(tǒng)的老化動(dòng)因之一。而Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 的酶活性是Ca2+分布的基礎(chǔ)，現(xiàn)已作為觀察衰老的新指標(biāo)。

4. 抗病毒作用

目前研究認(rèn)為，黃酮類抗病毒活性與其所含有的酚羥基數(shù)量和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，也有人認(rèn)為3-甲氧基和5-羥基是活性必需的。牡荊苷的C4、C5 上均有羥基，提示其抗病毒活性可能與此有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，牡荊苷抗CoxB3 病毒的作用與濃度呈正相關(guān)，濃度小于0.031 g/L 時(shí)無抗病毒作用；對(duì)CoxA24 變株菌有一定的作用。而抗Para3 病毒作用很強(qiáng)，IC50為20.8 g/L。另外，對(duì)流感病毒感染的小鼠亦有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物牡荊苷可以減少在曼陀羅和莧色藜宿主中感染煙草花葉病毒（TMV）的病灶數(shù)，同樣也能減少在全身性感染的煙草植物中的病毒濃度。這種效應(yīng)僅產(chǎn)生在感染的早期階段，提示牡荊苷對(duì)煙草花葉病毒的感染早期具有防御作用。

5. 抗菌作用

從淡竹葉中黃酮苷分離鑒定的黃酮苷化合物牡荊苷，表明其具有十分明顯的抗菌活性，尤其對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)，且隨濃度的增加而抑菌效果增強(qiáng)；對(duì)大腸桿菌、黃曲霉菌也有不同程度的抑制作用。通過對(duì)木豆葉提取物中牡荊苷提取純化及其體外抗菌活性研究發(fā)現(xiàn)，其乙醇提取物主要抑制對(duì)象是革蘭陽性菌，如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌；乙酸乙酯萃取物

同時(shí)也表現(xiàn)出了對(duì)革蘭陰性菌及真菌的抗菌活性。

6. 抗炎作用

炎癥是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)各種致炎因子引起損傷所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的病理過程。觀察金蓮花總黃酮的藥理作用，研究發(fā)現(xiàn)，高、中、低劑量的金蓮花總黃酮對(duì)大鼠棉球肉芽腫抑制率為43.9%，24.6%，5.3%。金蓮花總黃酮對(duì)急慢性炎癥均有明顯的抑制作用。另外，研究金蓮花中四種主要成分牡荊素、葒草素、藜蘆酸和金蓮花苷的體內(nèi)抗炎活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，四種成分具有一定的抗炎活性，其抗炎活性最強(qiáng)的是牡荊苷。

7. 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1）抗焦慮作用：從植物西番蓮分離提取的黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)劑量為375 mg/kg 的牡荊苷產(chǎn)生抗焦慮的效應(yīng)與劑量為1.5 mg/kg 的地西泮相當(dāng)，且其抗焦慮作用是通過GABA 通路介導(dǎo)。

2）抗癲癇作用：研究發(fā)現(xiàn)，許多黃酮類化合物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸A 型受體的配體。牡荊苷能增加戊四唑誘導(dǎo)的輕微陣攣性發(fā)作和全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的時(shí)間，其機(jī)制可能是通過與苯二氮卓類位點(diǎn)的γ-氨基丁酸A 型受體復(fù)合物的相互作用，從而在大腦中發(fā)揮抗驚厥作用。

3）抗抑郁作用：新近研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷具有抗抑郁樣作用，其機(jī)制是通過增加突觸間隙中兒茶酚胺的水平，以及通過血清素激活的5 -羥色胺受（5-HT1），去甲腎上腺素能受體α2，和多巴胺能D1，D2，D3受體的相互作用，進(jìn)而發(fā)揮其抗抑郁作用。

8. 解痙作用

研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷對(duì)馬鞭草造成的大鼠離體十二指腸痙攣具有解痙作用，牡荊苷能增加相關(guān)的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）和激活K+通道，并能非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制乙酰膽堿的釋放，從而發(fā)揮解痙作用。低濃度的牡荊苷，還能抑制有氧代謝。

9. 鎮(zhèn)痛作用

在蕁麻屬circularis 植物提取分離的牡荊苷，其對(duì)腹腔注射福爾馬林的小鼠引起的痛覺有顯著的抑制作用，其鎮(zhèn)痛作用可能與激活膽堿能系統(tǒng)有關(guān)。

10. 抗甲狀腺作用

以雌性Wistar 大鼠為研究對(duì)象，高碘飲食導(dǎo)致大鼠甲狀腺腫，并給予牡荊苷治療，末次給藥后1 h 給大鼠腹腔注射125I，注射2 h 后處死小鼠并拆除甲狀腺，分析總125I 和125I 標(biāo)記的化合物，實(shí)驗(yàn)表明，高劑量的牡荊苷能顯著抑制被125I 標(biāo)記的二碘酪氨酸（DIT）及一碘酪氨酸（MIT）合成T3、T4的比例，進(jìn)

而降低T3、T4的濃度，抑制甲狀腺激素的合成，從而發(fā)揮其抗甲狀腺腫的作用。

11. 其他作用

研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷呈濃度依賴性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集作用。對(duì)牡荊苷在體外試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且取代基對(duì)黃酮類化合物的酶抑制活性有很大的影響，B 環(huán)中的C-3'-OH 黃酮類化合物顯著增加α-葡萄糖苷酶抑制活性，而在A 環(huán)上的C-6 或C-8 的C-糖基化則降低其抑制活性。

體內(nèi)代謝^[2]

以靜脈注射給藥方式給予beagle 犬及大鼠牡荊苷注射液，用HPLC 法測(cè)定了牡荊苷在beagle犬及大鼠不同時(shí)間點(diǎn)血漿樣品濃度，并進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明，靜脈注射牡荊苷后，T1/2為1.53 min，K10為0.16/min，其進(jìn)入體內(nèi)后血藥濃度迅速下降，從中央室迅速清除；終末生物半衰期T1/2約為20 min，表明該藥不易造成體內(nèi)積聚；表面分布容積約1.3 kg/L，表明該藥廣泛在組織器官分布。以靜脈注射、腹腔注射、肌內(nèi)注射3 種不同給藥方式給予新西蘭白兔注射牡荊苷，并采用HPLC 技術(shù)，比較3 種不同給藥方式的牡荊苷在新西蘭白兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及組織分布規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 種給藥方式在兔體內(nèi)的房室模型均符合二房室開放模型，牡荊苷在新西蘭白兔體內(nèi)分布及消除較快，不易蓄積中毒。新西蘭白兔靜脈注射牡荊苷后，該藥可廣泛分布于兔體內(nèi)各組織中，各組織中藥時(shí)曲線下面積（AUC）大小順序?yàn)槟I>肝>肺>脾>心>腦，提示腎對(duì)牡荊苷具有很高的攝取率，同時(shí)它又較難通過血腦屏

用法與用量^[3]

口服給藥每次20～40 mg，每日 3次，10d為1療程，一般可服2～3個(gè)療程。

不良反應(yīng)^[3]

服藥后頭幾天可有口干、咽燥、胃部不適、頭暈等反應(yīng)，多能自行消失，不影響治療。

制備^[4]

一種從檀香葉中提取牡荊苷的方法，包括以下步驟：

1）取檀香葉，水洗，干燥，粉碎，然后加甲醇溶液浸泡，回流提?。薄?次，合并提取液，過濾，得濾液；

2）對(duì)濾液蒸干，得干浸膏，然后往干浸膏加50～95℃熱水混懸后調(diào)節(jié)pH值至酸性；

3）有機(jī)溶劑萃?。薄?次，棄上清液，取中間乳化層備用；下層混懸液用甲醇調(diào)高醇濃度后超聲處理，靜置，取下層含沉淀液與備用的中間乳化層混合，真空抽濾；

4）然后對(duì)抽濾后所得沉淀洗滌，再用乙醇溶液回流溶解，過濾，重結(jié)晶，再真空抽濾即得牡荊苷。

主要參考資料

[1] 牡荊苷的植物資源及藥理作用研究進(jìn)展

[2] 牡荊苷的藥理作用研究進(jìn)展

[3] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[4] CN201410031564.1從檀香葉中提取牡荊苷的方法