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嗎啉（Morpholine），又稱嗎啡啉、1,4-氧氮雜環(huán)己烷[1]。嗎啉具有非常廣泛的工業(yè)用途，可作為許多精細(xì)化學(xué)品的中間體。在橡膠、醫(yī)藥、農(nóng)藥、涂料、紡織、醫(yī)療器械等多個(gè)領(lǐng)域，我們都可以找到嗎啉的身影[2]。在醫(yī)藥領(lǐng)域，嗎啉及其衍生物主要用于生產(chǎn)止痛鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、呼吸及血管擴(kuò)張興奮劑、壯身藥、解痙藥和抗瘧藥等，如市面上常見的嗎啉呱、布洛芬、萘普生、苯乙酸鈉、二氯苯胺等。
藥渡數(shù)據(jù)庫共收錄了268個(gè)嗎啉類藥物，其中上市藥物51個(gè)，主要分布在消化系統(tǒng)疾病、感染性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和精神障礙等領(lǐng)域。嗎啉不僅在疾病領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，以靶點(diǎn)的角度看，它的分布同樣也不集中。因此，本文主要以一些之前沒涉及到的靶點(diǎn)為線索來展開介紹。
消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的黏膜損傷。消化性潰瘍的發(fā)生與很多因素有關(guān)，可以將這些因素分為保護(hù)因子和損傷因子。前者包括胃黏液細(xì)胞分泌的黏液、HCO3-和前列腺素；后者包括胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌。胃酸的過量分泌是引起消化性潰瘍的主要原因，因此抑制胃酸分泌的藥物就成為了抗消化性潰瘍的手段。這類藥物可分為受體拮抗劑和質(zhì)子泵（H+/K+ -ATP酶）抑制劑。在《苯并咪唑在藥物中的應(yīng)用》一文中，我們提到了質(zhì)子泵抑制劑，它相比作為受體拮抗劑的組胺H2受體拮抗劑，具有選擇性強(qiáng)、副作用小的特點(diǎn)。
而在嗎啉類藥物中，作為抗消化性潰瘍藥物的是毒蕈堿型乙酰膽堿受體 (mAChRs)拮抗劑，也稱M受體拮抗劑。在胃壁細(xì)胞泌酸的過程中，M受體、組胺H2受體和胃泌素受體都會(huì)參與其中，并起到促進(jìn)作用。除此之外，M受體還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與運(yùn)動(dòng)控制、體溫調(diào)節(jié)、心血管調(diào)節(jié)和記憶等過程，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)接到平滑肌收縮、腺體分泌，以及心率、心肌收縮力的調(diào)節(jié)，因此，M受體拮抗劑的適應(yīng)癥還包括平滑肌痙攣、麻醉、惡心嘔吐和暈車等[3]。
蛋白酶體是一個(gè)廣泛分布于真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的多亞基大分子復(fù)合物，具有多種催化功能，可選擇性的降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體的活性，進(jìn)而影響細(xì)胞生長相關(guān)蛋白、細(xì)胞因子和信號分子的表達(dá)，干擾細(xì)胞原有的增殖、分化和調(diào)亡過程，對腫瘤細(xì)胞生長的抑制更為明顯[4]。
奧尼克斯制藥研發(fā)的嗎啉類藥物卡非佐米于2012年上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，是第二代不可逆蛋白酶體抑制劑[5]。在與地塞米松聯(lián)用的臨床試驗(yàn)(NCT01568866)中，卡非佐米相比第一代Proteasome蛋白酶體抑制劑硼替佐米，疾病進(jìn)展率/死亡率更低（36.9% vs. 52.3%），中位無進(jìn)展生存期更長（18.7月 vs. 9.4月），具有更顯著（單邊p<0.001）的療效[6]。
2018年2月23日，由鹽野義公司研發(fā)的嗎啉類藥物Baloxavir Marboxil獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，用于治療甲型和乙型流感病毒感染。Baloxavir marboxil是一種不同于市面其他抗病毒藥物的全新抗流感作用機(jī)制的藥物。該藥通過水解轉(zhuǎn)化為抗流感病毒的活性形式，巴洛沙韋。Baloxavir marboxil是全球首個(gè)獲批上市的聚合酶酸性蛋白內(nèi)切酶抑制劑，巴洛沙韋旨在抑制聚合酶酸性（PA）蛋白的核酸內(nèi)切酶活性，該酶對于流感病毒的復(fù)制必不可少[7]。
長期研究發(fā)現(xiàn)，抑制甾體的生物合成對防治真菌引起的各種皮膚病和深部感染有著極其重要的意義。抑制真菌體內(nèi)麥角固醇的合成可以有效地抑制真菌的生長。角鯊烯環(huán)氧化酶是一種細(xì)胞膜結(jié)合酶，催化角鯊烯轉(zhuǎn)化為2,3-環(huán)氧角鯊烯，是甾醇生物合成路徑中的限速酶之一。研究工作者因此開發(fā)了許多角鯊烯氧化酶抑制劑，用于破壞真菌細(xì)胞膜的生成，進(jìn)而產(chǎn)生殺死或抑制真菌的作用[8]。
嗎啉類藥物阿莫洛芬原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，后發(fā)現(xiàn)它對曲霉和青霉等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌表現(xiàn)很好的抗菌活性。該藥可用于治療白癬癥、皮膚的念珠菌病、白癜風(fēng)、甲癬等真菌感染。它不僅能根治皮膚真菌感染，而且在涂抹指甲后很容易向指甲擴(kuò)散，并保持長時(shí)間的抗真菌作用，為理想的抗淺表真菌藥物。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)因發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）中而得名，是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。研究發(fā)現(xiàn)，ALK不僅可表達(dá)于ALCL，還可表達(dá)于彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等多種腫瘤中，在這些腫瘤中發(fā)生基因重排、點(diǎn)突變及擴(kuò)增，因此ALK基因已成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)[9]。
2014年上市的嗎啉類藥物Alectinib hydrochloride是一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑，靶向于間變性淋巴瘤激酶（ALK）和RET受體酪氨酸激酶，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，該藥被批準(zhǔn)用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療。相比第一個(gè)ALK抑制劑Crizotinib，Alectinib hydrochloride療效顯著（p<0.0001），在臨床試驗(yàn)NCT02075840中，服用該藥的病人中位無進(jìn)展生存期更長（25.7月 vs. 10.4月）[10]。
其他嗎啉類上市藥物：
消化系統(tǒng)疾病藥物：
抗感染藥物：
抗腫瘤藥物：
心腦血管疾病藥物：
呼吸系統(tǒng)疾病藥物： v
抗精神病藥物：
耳鼻喉及齒科疾病藥物：
神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物：
泌尿生殖系統(tǒng)疾病藥物：
其他藥物：
[1] 王守慶等. 嗎啉的合成與應(yīng)用,濰坊教育學(xué)院學(xué)報(bào): 1999(12), 1-2: 107-108, 137.
[2] Deng Hong, etal. Progress in the Application of Morpholine and Its Derivatives. Fine Chemical Intermediates, 2016(46), 2: 7-10.
[3] 尤啟冬等. 《藥物化學(xué)》第8版, 人民衛(wèi)生出版社, 第228頁.
[4] Li Ming, et al. Study progress of proteasome and its inhibitor. Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5): 569-571.
[5] 陳小燕等. 卡非佐米的藥理學(xué)及臨床研究進(jìn)展. 中國抗生素雜志, 2015, 40(9): 717-720.
[6] 美國FDA審批文件: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202714s027lbl. pdf.
[7] 藥渡數(shù)據(jù)網(wǎng)站：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index.
[8] 彭劍等. 角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展. 國外醫(yī)藥抗生素分冊, 1998, 19(3): 177-183.
[9] 王艷茹等. 間變性淋巴瘤激酶與腫瘤靶向治療. 診斷病理學(xué), 2014, 21(8): 469-471
[10] 美國FDA審批文件: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208434s004lbl. pdf.