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哌嗪(Piperazine)又稱六氫吡嗪、對二氮雜環(huán)等（見圖一），是一種重要的環(huán)胺化合物，分子式為C4H10N2。哌嗪在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑等領域應用廣泛。在化工產(chǎn)業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)之間，哌嗪及其衍生物是起承上啟下作用的重要產(chǎn)品。在醫(yī)藥領域中，喹諾酮類抗菌藥，哌嗪利福霉素類抗生素，驅(qū)腸蟲藥是哌嗪類化合物的經(jīng)典應用方向。
通過統(tǒng)計分析，可以看出近年來哌嗪這個結(jié)構(gòu)骨架在抗腫瘤、抗感染、抗精神病等領域有了更多的應用，2015年后上市的哌嗪類新藥大多為為抗腫瘤藥物，除此之外還有一些新藥出自抗精神障礙、肌肉疾病、感染類疾病、血液系統(tǒng)疾病等領域。下面，我們就來看一看近五年來一些代表性的哌嗪類藥物都有哪些。由于篇幅所限，本文只展示1995年后上市的哌嗪類藥物，它們的靶點分布情況見下圖。
1996年之前，哌嗪類抗腫瘤相關(guān)藥物僅6個，2001年-2014年，共有8個哌嗪類腫瘤相關(guān)藥物上市。然而自從2015年開始到現(xiàn)在，短短五年多的時間里，哌嗪類抗腫瘤藥物的上市數(shù)量已達到11個！毫無疑問，目前腫瘤是哌嗪類藥物最重要的應用領域。乳腺癌、急/慢性白血病、肺癌、甲狀腺癌、實體瘤、尿路上皮癌等是哌嗪類抗癌藥主要的獲批適應癥。
最新上市的Avapritinib由Bluprint Medicines研發(fā)，于2020年1月9日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突變體以及KIT外顯子11、11/17和17突變體。本品被批準用于PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者的治療。一項單臂試驗證實，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中總緩解率（ORR）達86%，緩解持續(xù)時間達6個月以上的患者比例為60%。
治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥是哌嗪類藥物的一大特色。該適應癥目前僅有2個上市藥物，哌嗪類Golodirsen是該適應癥最新的上市藥物。Golodirsen于2019年獲美國FDA批準上市，該藥是一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體（PMO）亞類的反義寡核苷酸，可與肌營養(yǎng)不良蛋白前體mRNA的第53外顯子結(jié)合，從而導致具有遺傳突變且可跳過第53外顯子的患者在mRNA加工過程中將該外顯子排除在外。外顯子53跳過旨在允許具有遺傳突變且可適應外顯子53跳過的患者產(chǎn)生內(nèi)部截短的肌營養(yǎng)不良蛋白，因此該藥被批準用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良。臨床試驗（NCT02310906）的結(jié)果證實，30 mg/kg/周劑量的Golodirsen可使體內(nèi)抗肌萎縮蛋白平均水平提高0.92%，與安慰劑相比效果顯著（P<0.001）。
哌嗪類藥物近年來的另一大突破是在血液系統(tǒng)和肝臟這兩個治療領域。Avatrombopag maleate于2018年5月21日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，該化合物最初由安斯泰來研發(fā)，作為一種血小板生成素受體激動劑，可刺激增殖和從骨髓祖細胞中分化出巨核細胞，從而使血小板增加，Avatrombopag maleate獲批用于治療計劃接受醫(yī)療或牙科手術(shù)的慢性肝?。–LD）成人患者的血小板減少癥，成為了目前這兩個適應癥最新的上市藥物。Avatrombopag maleate用于治療計劃接受手術(shù)的慢性肝病患者血小板減少癥的療效評估于2個相同設計的多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗（ADAPT-1[NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104]）。主要療效終點是隨機化后不需要血小板輸注或任何急救手術(shù)的患者比例以及選擇性手術(shù)后長達7天的患者比例。其他次要療效結(jié)果是手術(shù)當天血小板計數(shù)> 50 x109 / L的患者比例，以及血小板計數(shù)從基線到手術(shù)日的變化。在兩個基線血小板計數(shù)組中，DOPTELET治療組中的患者比相應安慰劑治療組更具有臨床意義和統(tǒng)計學意義。
在感染性疾病領域，哌嗪類藥物近年來也有所建樹。2017年在美國上市的Letermovir就是一個例子，該藥最初由AiCuris研發(fā)，2011年授權(quán)給默沙東。作為一種新的非核苷類CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），Letermovir抑制了病毒DNA加工和包裝所需的CMV DNA末端酶復合物（pUL51，pUL56和pUL89）。生化特征和電子顯微鏡顯示，Letermovir影響適當單位長度基因組的產(chǎn)生，并干擾病毒體的成熟。耐Letermovir病毒的基因型鑒定證實其靶向末端酶復合物。該藥用于巨細胞病毒（CMV）血清陽性的同種異體造血干細胞（HSCT）成人受者以預防巨細胞病毒感染的治療。
Letermovir的獲批，是基于一項關(guān)鍵性三期臨床研究（P001, NCT02137772）的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項全球、多中心、隨機、安慰劑對照研究，在CMV血清反應陽性的接受同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）的成人受試者中開展，評估Letermovir預防臨床意義的巨細胞病毒感染的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組（61%，n=103/170）相比，Letermovir治療組因發(fā)生臨床上顯著CMV感染、停止治療和HSCT后第24周時數(shù)據(jù)缺失而導致預防失敗的患者比例（38%，n=122/325）顯著降低（治療差異：-23.5% [95%CI:-32.5%至-14.6%，p＜0.0001]）。在移植后第24周，Letermovir治療組全因死亡率比安慰劑組低（12% vs 17%）。
在抗精神病領域，卡利拉嗪可謂是哌嗪類藥物的代表。Cariprazine hydrochloride于2015年9月17日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。該藥通過5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯(lián)合介導。該藥被批準用于治療精神分裂癥患者和雙相Ⅰ型障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作患者。在精神分裂癥、與雙相I障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作和雙相抑郁癥等適應癥的臨床試驗中，0.75-12 mg/天劑量的卡利拉嗪組患者的PANSS、YMRS、MADRS等評分以及CGI-S均優(yōu)于安慰劑組。根據(jù)年齡（55歲以上的患者很少），性別和種族對人群亞組進行檢查，研究者未發(fā)現(xiàn)任何明顯的療效差異性證據(jù)。不僅獲得了臨床試驗的支持，卡利拉嗪在市場銷售方面也有亮眼表現(xiàn)，據(jù)相關(guān)公司年報統(tǒng)計，在該藥上市僅五年后的2019年，其銷量已突破10億美元，而一些已上市超10年，靶點和適應癥均相似的藥物如今銷量卻只是卡利拉嗪的1/8。