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(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪可作為醫(yī)藥合成中間體，可由D-纈氨酸為反應(yīng)原料，制備N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸，進一步反應(yīng)生成中間體N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯，最后與四氟硼酸三甲基氧鎓反應(yīng)制備得(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪。
將NaHCO3（717g，8.53mol）加入到D-纈氨酸（500g，4.27mol）的水（6.4L）溶液中，然后加入碳酸氫二叔丁酯（932g）的THF溶液（6.4公升）。將混合物攪拌并在回流下加熱16小時，在真空下濃縮以除去THF。加入EtOAc（4.5L），并將混合物冷卻至10℃，然后用飽和NaHSO4水溶液（3.3L）調(diào)節(jié)至pH3。分離各層，并將水層用EtOAc（4L）萃取。用水（2L）和鹽水（2L）洗滌合并的EtOAc層，用MgSO4干燥，并在真空下濃縮，得到N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸（924g，99％）。
在5分鐘內(nèi)，在30分鐘內(nèi)將氯甲酸異丁酯（580g，4.25mol）添加到N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸（924g，4.25mol）和Et3N（430g，4.25mol）的CH2Cl2（12.3L）混合物中。加完后，將混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，將甘氨酸甲酯鹽酸鹽（534g，4.25mol），Et3N（430g，4.25mol）和CH2Cl2（12.3L）的混合物攪拌30分鐘，然后添加N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸。添加完成后，將混合物在室溫攪拌16小時，然后用水（3×15L）和鹽水（5L）洗滌，干燥，并真空濃縮，得到N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（1118g，91％）。
將N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（999g，3.46mol）的1，2-二氯苯（9L）溶液在175-180℃下加熱18h，通過蒸餾除去形成的MeOH。在大氣壓下借助氮氣流通過蒸餾除去6L溶劑后，將混合物冷卻至50℃，并小心地添加MTBE（5L）。將混合物冷卻至室溫并過濾。將得到的固體用MTBE（200mL）洗滌，并在100℃下真空干燥，得到（2R）-異丙基哌嗪-3，6-二酮（372g，69％）。1HNMR（DMSO-d6）：δ0.84（d，3H，J=6.8Hz），0.91（d，3H，J=6.8Hz），2.10（m，1H），3.51（m，1H），3.61和3.81（AB，2H，J=17.7Hz），8.01（s，1H），8.20（s，1H）。
在室溫下，向（2R）-異丙基哌嗪-3，6-二酮（135g，0.86mol）和四氟硼酸三甲基氧鎓（450g，3.07mol）的混合物中加入CH2Cl2（2L）。將混合物在室溫攪拌84小時。通過在氮氣下過濾收集所得固體，并用CH2Cl2（300mL）洗滌。將固體分批添加到4°C的NaHCO3飽和水溶液（3L）和CH2Cl2（2L）劇烈攪拌的混合物中，同時根據(jù)需要通過同時添加3MNaOH水溶液將pH保持在8至9之間。分離混合物，并將水相用CH2Cl2（2×500mL）萃取。合并的有機相用鹽水（500mL）洗滌，干燥，并在真空下濃縮。通過真空蒸餾（沸點72℃/4.5Torr）純化淺黃色殘余油（93％，通過GC-MS純化），得到(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪（134.6g，85％，96％ee），為無色油。1HNMR(CDCl3)：δ0.77(d，3H，J=6.8Hz)，1.04(d，3H，J=6.8Hz)，2.33(m，1H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，3.90(m，3H).13CNMR(CDCl3)：δ17.25，19.30，32.70，46.88，52.66，52.71，61.34，162.60，165.09.MS：m/z184(M+).
[1] Chen J , Corbin S P , Holman N J . An Improved Large Scale Synthesis of the Schöllkopf Chiral Auxiliaries: (2 R )- and (2 S ) - 2,5Dihydro3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine[J]. Organic Process Research & Development, 2016, 9(2):185-187.