109384-19-2 / N-Boc-4-羥基哌啶的制備

背景及概述^[1]

N-Boc-4-羥基哌啶是合成具有多種生物活性的重要中間體，如鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的二氫苯并咪唑的制備、用于治療阿爾茨海默氏病M2毒蕈堿受體拮抗劑的制備、Trk抑制劑的稠環(huán)雜芳基化合物的制備、新型吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物的制備，在醫(yī)藥行業(yè)有廣泛的應(yīng)用前景。目前文獻(xiàn)報(bào)道的N-Boc-4-羥基哌啶的合成方法主要有兩種：(1)以N-Boc-4-哌啶酮為原料，經(jīng)硼氫化鈉對(duì)羰基進(jìn)行還原制得N-Boc-4-羥基哌啶(CN105503865)，該方法雖然收率高，但硼氫化鈉的使用，使后處理不方便且存安全隱患，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。(2)以4-羥基哌啶為原料，堿性條件下與二碳酸二叔丁酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到N-Boc-4-羥基哌啶)，該方法產(chǎn)生廢水、廢氣、廢溶劑三廢較多；所用原料N-Boc-4-羥基哌啶成本高，原料來(lái)源受限，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

制備^[1]

N-Boc-4-羥基哌啶制備如下：

第一步：在1L三口瓶?jī)?nèi)，加入4-哌啶酮水合鹽酸鹽153.6g(1.0mol)，水150.0g，控溫在20-30℃下滴加20％氫氧化鈉溶液400.0g(2.0mol)，滴加完畢，攪拌20分鐘，滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)240.0g(1.1mol)，滴畢，20-30℃攪拌反應(yīng)約12h后，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，降溫過(guò)濾，濾液可保留待下批次套用，過(guò)濾所得粗品用乙醇重結(jié)晶，干燥后得180.5g白色固體產(chǎn)品N-Boc-4-哌啶酮，GC含量99.4％，收率90.6％。

第二步：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在2L三口瓶?jī)?nèi)加入N-Boc-4-哌啶酮180.5g(0.906mol)、甲苯542g、異丙醇鋁55.5g(0.272mol)和異丙醇653.0g(10.87mol)，加熱至50℃，攪拌24小時(shí)后，GC中控原料反應(yīng)完全，降溫，1NHCl淬滅反應(yīng)，甲苯萃取，合并有機(jī)層后用飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮溶劑，粗品用正庚烷重結(jié)晶，真空干燥得156.3g白色固體產(chǎn)品N-Boc-4-羥基哌啶，GC含量99.1％，收率85.7％，熔點(diǎn)65.2-66.4℃，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.75-3.85(m，CHOHandCH2，3H)，2.95-3.05(m，CH2，2H)，1.79-1.85(m，CH2，2H)，1.66(br，OH，1H)，1.39-1.49(m，CH2，2H)，1.42(s，tBu，9H)ppm。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201711133609.6一種N-Boc-4-羥基哌啶的合成方法