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氘代反應(yīng)在醫(yī)藥行業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。首先，利用氘代反應(yīng)進(jìn)行同位素標(biāo)記的藥物因其具有特征的放射性吸收，能夠用特定的β核探測器檢測追蹤該藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量及其轉(zhuǎn)變等變化情況，為藥理學(xué)，藥物代謝學(xué)等相關(guān)學(xué)科的理論研究提供了有效可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。其次，在探究一些有機(jī)反應(yīng)的機(jī)理方面，將反應(yīng)物中特定位置的氫進(jìn)行氘代反應(yīng)從而可以追蹤該氘原子的去向，以此作為依據(jù)闡釋一些難以研究的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理(Thomas G等，Using Deuterium in Drug Discovery:Leaving the Label in theDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。
此外，由于氘原子與碳原子之間的成鍵比碳?xì)滏I的力常數(shù)大，共價鍵更加穩(wěn)定，對于一些在體內(nèi)易代謝失活的藥物，氘代苯甲酸可以通過氘代反應(yīng)封閉其代謝位點(diǎn)，減緩該藥物在體內(nèi)的代謝失活，增加其半衰期，增強(qiáng)藥效(Julie F等,Deuterated 2-Propylpentanoic Acid Compounds,WO 2010/062656A2.)。此外，在化學(xué)分析等領(lǐng)域，氘代苯甲酸也可以用作NMR溶劑，LC-MS/MS分析內(nèi)標(biāo)物等(Stokvis E.等Stableisotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis usingliquid chromatography/mass spectrometry:necessity or not？Rapid Commun.MassSpectrom.2005,19,401-407)。
目前，氘代苯甲酸主要有以下幾種合成方法：
1、以氘代乙酸作為氘代試劑，二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銥(III)二聚體作為催化劑，在正丙醇和重水的混合溶劑中30℃下進(jìn)行氘代反應(yīng)，生成氘代苯甲酸。例如鄰位氘代的鄰甲基苯甲酸，產(chǎn)率93％，鄰位氘代率40％(Changpeng C等,Iridium-Catalyzed,Weakly Coordination-Assisted Ortho-Alkynylation of(Hetero)aromaticCarboxylic Acids without Cyclization.Org.Lett.2017,19,2474-2477.)。
此方法可實(shí)現(xiàn)取代苯甲酸的鄰位氘代，但存在一些缺點(diǎn)，例如氘代率較低，催化劑是銥的有機(jī)配合物，價格昂貴，生產(chǎn)產(chǎn)家少，購買途徑較少，難以滿足大批量生產(chǎn)的要求。
2、Yoichiro K等人以鄰甲基苯甲酸為原料，重水作為氘代試劑，十羰基合二錸作為催化劑，在1,2-二氯乙烷中150℃下進(jìn)行氘代反應(yīng)，生成氘代苯甲酸，產(chǎn)率96％，氘代苯甲酸率69％.(Yoichiro K等,Rhenium-catalyzed allylation of C–H bondsof benzoic and acrylic acids,Chem.Commun.,2011,47,10791–10793.)。
此方法所得氘代苯甲酸氘代率也相對偏低，僅有69％，且所用催化劑為羰基錸的配合物，該催化劑價格也比較昂貴，制備此催化劑需要在高溫高壓下一氧化碳與氧化錸反應(yīng)得到，涉及劇毒易燃易爆的一氧化碳?xì)怏w，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
現(xiàn)有的氘代苯甲酸的合成方法主要是使用過度金屬配合物作催化劑，氘代試劑作氘的來源進(jìn)行反應(yīng)，但反應(yīng)氘代率普遍不高，并且均存在催化劑昂貴，生產(chǎn)供應(yīng)難等缺點(diǎn)。
[1]. 章國林, 趙冬紅, 羅浩帆,等. 鄰位氘代苯甲酸類化合物的制備方法:.