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依普利酮( eplerenone)是第一個選擇性醛固酮受體拮抗劑，已經(jīng)用于治療高血壓病和急性心肌梗死后左室功能不全，能有效降低血壓，改善心功能，減輕心肌損傷。依普利酮（EPL）的化學(xué)式為 9，11- 環(huán)氧-17- 羥基-3- 氧代-γ - 內(nèi)酯-4- 孕烯-7，21- 二羧酸甲酯，系從螺內(nèi)酯導(dǎo)入 9α，11α- 氧橋，用甲酯基取代 11α- 硫代乙?；?。在體外，對醛甾酮受體的親和力是螺內(nèi)酯的 1/10～ 1/20，但在體內(nèi)的效力是螺內(nèi)酯的 50% ～75%，螺內(nèi)酯的 17α硫代乙?；患柞セ〈?，明顯提高了依普利酮對醛甾酮受體的選擇性。
1）心力衰竭：EPHESUS 試驗表明，對于心肌梗死后 3~14 d 內(nèi)伴發(fā)左室射血分?jǐn)?shù)( LVEF) ＜ 40% 及心力衰竭的患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用EPL，可減少 15% 的全因死亡、 17% 的一級聯(lián)合終點事件( 心血管病性死亡或因心血管事件而住院) 及 21% 的心源性猝死( sudden cardiacdeath，SCD)。對于有高 血壓史的急性心肌梗死后、心力衰竭及 LVEF ≤ 40% 的患者，加用 EPL 可顯著降低全因死亡率、一級聯(lián)合終點事件及 SCD。而對于無高血壓史的患者，EPL 雖然可以減少心衰住院但并未減少死亡率和其他終點事件。因高血壓而住院是心血管死亡的危險因素，EPL 能夠降低無高血壓史者因高血壓而住院的風(fēng)險。因為急性心肌梗死后早期( 3~7 d)使用 EPL，可減少 24% 的一級聯(lián)合終點事件及 34% 的SCD。而≥ 7 d 再使用 EPL，則改善預(yù)后效果不明顯。
2）高血壓：對于輕中度高血壓患者，螺內(nèi)酯 50 mg bid 組降壓幅度大于 EPL 50 mg bid 或 100 mg qd 組。在原發(fā)性醛固酮增多癥所致高血壓患者，螺內(nèi)酯降壓效果亦優(yōu)于 EPL。對于≥ 50 歲的高血壓患者，EPL( 50～200 mg/d) 與鈣拮抗劑氨氯地平( 2. 5~10 mg/d) 降低收縮壓的效果相似。對于 1，2 級高血壓患者，EPL( 50~200 mg/d ) 與 ACEI 類藥物依那普利( 10~40 mg/d) 在 SBP 與 DBP 的長期控制上同樣有效。在黑人高血壓患者，EPL 降低 SBP 的效果優(yōu)于 ARB 類藥物氯沙坦，而在白人中未觀察到這一現(xiàn)象。EPL 對黑人和白人有相似的降壓效果在高腎素性高血壓患者，EPL 與氯沙坦的降壓效果相似。在低腎素性高血壓患者，EPL 的降壓效果優(yōu)于氯沙坦。對于單用 ARB 控制不佳的高血壓患者，加用 EPL( 50~100 mg·d) 8 周，降低 SBP 和 DBP 的作用均可進一步增強。對于 ACEI 或 ARB 控制不佳的老年高血壓患者，加用低劑量( 25~50 mg/d，平均 37. 5mg) 的 EPL 可有效降低平均 24 h 的 SBP 和 DBP。然而 EPL 在兒童高血壓患者降壓效果不佳。
1）非糖尿病性腎病 EPL 可有效減輕高血壓導(dǎo)致的腎小球硬化和蛋白尿，且不依賴于血壓的降低，且該改善作用在腎功能輕度損傷的患者優(yōu)于腎功能正常的患者。對于非糖尿病性慢性腎疾病(CKD)患者，若 RAAS 阻斷劑控制蛋白尿效果不佳，加用低劑量 EPL( 25~50 mg/d) 可有效減少蛋白尿，其長期效果和安全性較好。
2）糖尿病性腎病 腎小球硬化是糖尿病性腎病的一種重要病理改變。其發(fā)生與 I 型、 IV 型膠原、 PAI-1、 TGF- β 及纖維連接蛋白等腎小球硬化相關(guān)分子的高表達(dá)有關(guān)。EPL 對腎小球硬化相關(guān)分子表達(dá)的影響隨劑量增大而增強。低劑量的 EPL 即能降低多種腎小球硬化相關(guān)分子的表達(dá)。高劑量的 EPL 可改善腎小球硬化。對于 2 型糖尿病小鼠，雖然單用EPL 減少蛋白尿的效果并不明顯，但 EPL 與賴諾普利聯(lián)用較單用賴諾普利能夠更有效地減少蛋白尿。EPL 和賴諾普利聯(lián)用可較單用賴諾普利更明顯的減少腎小球灌注，降低肌酐清除率，故血肌酐水平升高更加明顯。
依普利酮選擇性作用于醛甾酮受體，對鹽皮質(zhì)激素受體具高度選擇性，而對雄激素和孕酮受體作用較小，對鹽皮質(zhì)激素的親和力是螺內(nèi)酯的 15~20倍，而對雄激素和孕激素受體的親和力比螺內(nèi)酯小 500 倍，所以較少發(fā)生性激素相關(guān)的不良反應(yīng)。依普利酮可降低高血壓，因醛甾酮在肥胖性高血壓的病理生理過程中可能有重要作用，所以依普利酮對飲食所致肥胖相關(guān)的高血壓也有良好的降壓作用；此外，依普利酮可顯著減輕腎小球的超濾作用，因此可減輕高血壓患者的蛋白尿，對于合并糖尿病的高血壓患者，這種腎臟保護作用更為明顯。醛甾酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，可以促進內(nèi)皮功能失調(diào)，促進血栓形成，降低血管的順應(yīng)性，損傷壓力感覺器的功能，引起心肌和血管的纖維化，所以依普利酮可改善自律性失衡，降低猝死率，防止左室重塑，減輕左室肥厚，調(diào)整內(nèi)皮功能，防止腎功能不全和心肌、血管纖維化等
依普利酮不是 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9 或CYP2D6的抑制藥，不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英鈉、非那西丁、右美沙芬、美托洛爾、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17- 乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基強的松龍、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和華法林等藥的代謝。酮康唑是 C YP 3A4強抑制藥，可使依普利酮血藥濃度增高 5倍，應(yīng)避免與之合用； 維拉帕米、紅霉素和沙奎那韋等藥是 C YP 3A4弱抑制藥，使依普利酮血藥濃度增加 2倍，應(yīng)慎用。
一種依普利酮的制備方法。該方法包括下列步驟：
1)于溶劑中，副反應(yīng)抑制劑存在的條件下，在三氯乙腈、氧化劑及磷酸鹽緩沖體系中，17α-羥基-3-酮-γ-內(nèi)酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV進行雙鍵選擇性環(huán)氧化制備依普利酮粗品，反應(yīng)式如下：
2)依普利酮粗品重結(jié)晶得到依普利酮精品。
[1] 新型醛甾酮拮抗藥依普利酮研究進展
[2] 醛固酮拮抗劑依普利酮治療高血壓病研究進展
[3] 新型醛固酮受體阻斷劑———依普利酮研究進展
[4] 依普利酮片說明書
[5] CN200910049351.0依普利酮的制備方法