107724-20-9 / 依普利酮，你不得不知的那些事

醛固酮是一種鹽皮質(zhì)激素，作用于上皮（如腎）和非上皮（如心臟和血管）受體，誘導(dǎo)鈉和水的再吸收。過(guò)高的醛固酮可導(dǎo)致高血壓，也會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化（特別是心肌梗死后）。與螺內(nèi)酯不同的是，依普利酮在9,11位以環(huán)氧基取代，7 位以甲氧甲?；〈且活惾碌娜┕掏荏w拮抗劑，這種環(huán)氧結(jié)構(gòu)的修飾使得這個(gè)化合物呈現(xiàn)凹面的立體結(jié)構(gòu)，因而它能選擇性地阻滯鹽皮質(zhì)激素受體而對(duì)糖皮質(zhì)激素受體和孕酮或雄激素受體無(wú)明顯影響。

適應(yīng)癥

依普利酮被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于：

1.急性心肌梗死后穩(wěn)定的左室收縮功能障礙（左室射血分?jǐn)?shù)≤40%）和充血性心力衰竭（CHF）患者生存期的改善。

盡管FDA明確規(guī)定，依普利酮在心力衰竭中的應(yīng)用僅限于心肌梗死后的狀態(tài)，但它也可用于射血分?jǐn)?shù)（EF）≤35%的普通心力衰竭患者，特別是對(duì)螺內(nèi)酯有不良反應(yīng)的此類患者。依普利酮在這些人群中的使用分別得到了EPHESUS和EMPHASIS-HF隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。

EPHESUS--依普利酮對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭的療效和生存影響的研究：該試驗(yàn)對(duì)象是心梗后左心室收縮功能障礙和心力衰竭的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依普利酮治療組患者心血管死亡率和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低 13%，血鉀水平較高（＞5. 5mmol/L）時(shí)依普利酮組占21%，安慰劑組占15%，但該試驗(yàn)的結(jié)論是依普利酮并不會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥。

EMPHASIS-HF（依普利酮對(duì)輕度癥狀心力衰竭患者住院和生存影響的研究）：依普利酮對(duì)該類患者有益處，受益人群更為廣泛，與未服用該藥的患者相比，服用該藥患者的心血管死亡率降低 24%，并且因心力衰竭產(chǎn)生的住院率減少42%，但該研究發(fā)現(xiàn)依普利酮組發(fā)生高鉀血癥卻高于安慰劑組（11.8%vs7.2%)，在腎功能正?；蜉p到中度異常的患者中高鉀血癥是可以控制的，然而，有此類疾病的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)卻增加，并且增加因此風(fēng)險(xiǎn)而入院或死亡的人數(shù)。

2.高血壓：?jiǎn)为?dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。

關(guān)于它在高血壓中的應(yīng)用，不推薦依普利酮作為高血壓的起始治療藥物。然而，它和螺內(nèi)酯是原發(fā)性醛固酮增多癥或難治性高血壓患者的首選藥物。當(dāng)患者發(fā)生螺內(nèi)酯抗雄激素不良反應(yīng)時(shí)，依普利酮可作為替代用藥。

禁忌癥

1.臨床醫(yī)生不應(yīng)在血鉀＞5.5mmol/L或肌酐清除率＜30 ml/min的患者中使用依普利酮，因?yàn)檫@會(huì)增加嚴(yán)重高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.由于依普利酮的代謝是通過(guò)CYP3A4，強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（包括特異性蛋白酶抑制劑、唑類抗真菌藥物和克拉霉素）可能會(huì)將依普利酮增加到不安全的血藥濃度。

3.值得注意的是，用于高血壓時(shí)，有更嚴(yán)格的禁忌癥：

⑴. 2型糖尿病伴有微量白蛋白尿。

⑵. 男性血清肌酐超過(guò)2.0mg/dl，女性為1.8 mg/dl或肌酐清除率低于50mL/min。

⑶. 同時(shí)補(bǔ)鉀或予以保鉀利尿劑。

4.由于Addison病的特征性表現(xiàn)為醛固酮缺乏，因此依普利酮禁用于在這些患者。

用法用量

依普利酮只能口服，與食物無(wú)關(guān)。它在給藥1.5小時(shí)后達(dá)到峰值血漿濃度，口服給藥生物利用度約70%。25mg螺內(nèi)酯大約相當(dāng)于50mg依普利酮。

對(duì)于心力衰竭患者，2013 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議的起始劑量為25mg1天1次，4周后達(dá)到目標(biāo)劑量50mg1日1次。患者需血鉀≤5mmol/L和足夠的腎功能（eGFR≥50ml/min/1.73 m^2)才可應(yīng)用。

由于其半衰期僅為3～6小時(shí)，2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)《成人高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和管理指南》和2016年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《原發(fā)性醛固酮增多癥指南》指出：要達(dá)到最佳效果，可能需要每天兩次給藥。

不良反應(yīng)

⑴. 高鉀血癥是迄今為止依普利酮最常見(jiàn)的副作用。通?？梢酝ㄟ^(guò)減少劑量或暫時(shí)停藥來(lái)控制。

⑵. 依普利酮不良反應(yīng)尚與適應(yīng)癥有關(guān)。對(duì)于急性心肌梗死后充血性心衰患者，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血鉀和血肌酐升高。而在高血壓患者則為頭暈、腹瀉、咳嗽、疲乏和流感樣癥狀。

⑶. 依普利酮尚可導(dǎo)致低血鈉以及甘油三酯、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT）、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT）、血尿素氮/肌酐比值及尿酸等的升高，但較為少見(jiàn)。

監(jiān)測(cè)與中毒的處理

⑴. 在所用適應(yīng)癥中均需監(jiān)測(cè)血清肌酐和鉀，但心衰患者最容易發(fā)生高鉀血癥。為此，《2013年ACCF/AHA心力衰竭指南》建議在開(kāi)始治療后進(jìn)行血鉀和腎功能檢查：治療3天后、1周后、1月后，以及此后的每3個(gè)月均需進(jìn)行一次。

⑵. 目前尚無(wú)依普利酮過(guò)量的報(bào)道，但過(guò)量最可能表現(xiàn)為低血壓或高鉀血癥。發(fā)生毒性時(shí)，依普利酮可被活性炭吸附，但不能通過(guò)血液透析去除。

主要參考文獻(xiàn)：

1. Grob J, Boillaz M, SchmidlinJ, et al. Steroidal, aldosterone antagonists: increased selectivity of 9α,11-epoxy deriva-tives[J]. HelvChim Acta, 1997, 80(2): 566-585.

2. Whelton PK, Carey RM, AronowWS, Casey DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S,Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC,Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA, Williamson JD,Wright JT.2017ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline forthe Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure inAdults: A Report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical Practice Guidelines.J. Am. Coll.Cardiol.2018 May 15;71(19):e127-e248.

3. Zannad F, McMurray JJ, Krum H,van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B., EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolicheart failure and mild symptoms.N. Engl. J. Med.2011 Jan06;364(1):11-21.

4. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL,Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, MitchellJE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary:a report of the American College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on practice guidelines.Circulation.2013 Oct15;128(16):1810-52.

5. Funder JW, Carey RM, ManteroF, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF. The Management ofPrimary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An EndocrineSociety Clinical Practice Guideline.J. Clin. Endocrinol. Metab.2016May;101(5):1889-916.