107-10-8/正丙胺的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

正丙胺為無色液體，有強(qiáng)烈氨的氣味。堿性，有強(qiáng)刺激性，可能引起皮膚過敏。其化學(xué)性質(zhì)活潑，有堿性及親核性，可成鹽，發(fā)生烷基化縮合等反應(yīng)，與乙胺類似。LD₅₀0.57g/kg(大白鼠口服)。制法：由丙醛還原氨化，或丙腈催化氫化而得。用途：作溶劑，用于有機(jī)合成。

應(yīng)用^[2-5]

正丙胺、二正丙胺、三正丙胺是重要的精細(xì)化學(xué)品中間體，用于合成農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、石油添加劑、除碳劑、乳化劑等。其中二正丙胺用于新型除草劑安磺靈、氟樂靈等的合成。三正丙用于手性抗組胺新藥左旋西替利嗪和全氟化人造血漿的合成。隨著農(nóng)業(yè)、制藥業(yè)的發(fā)展，對(duì)正丙胺的需求量逐漸增多。其應(yīng)用舉例如下：

1.制備咪鮮胺中間體

所述咪鮮胺中間體為N-[2-(2，4，6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺，所述的方法為：式Ⅱ所示的2-(2，4，6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺以乙醇為溶劑，在催化劑Pd/γ-Al2O3的作用下，加熱至回流下反應(yīng)，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)完全，反應(yīng)液后處理得到N-[2-(2，4，6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺，所述式Ⅱ所示的2-(2，4，6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺的物質(zhì)的量之比為1∶2~6；所述催化劑Pd/γ-Al2O3中Pd的負(fù)載量是1~2wt%。本發(fā)明采用乙醇為溶劑，Pd/γ-Al2O3做催化劑，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，由原來的反應(yīng)2天縮短為8小時(shí)。并且原料的轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，產(chǎn)物收率高達(dá)96%，純度提高。

2.制備馬西替坦中間體正丙胺基磺酰胺

馬西替坦(macitentan)是由瑞士Actelion Pharm研發(fā)的一種口服的ETA和ETB雙 重拮抗劑。2013年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化等疾病。其商品名為 Opsumit，化學(xué)名為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]- N'-丙基磺酰胺。商品自上市以來，其有效性、安全性和耐受性均表現(xiàn)良好，市場前景看好。制備方法包括：以正丙胺和磺酰氯為起始原料，三乙胺為縛酸劑，通過兩步反應(yīng)制備正丙胺基磺酰胺粗品，經(jīng)過后處理蒸餾得到所述正丙胺基磺酰胺。

3.制備丙基硝基胍

丙基硝基胍是一種重要的有機(jī)化合物，不僅可作為單質(zhì)炸藥用于不敏感混合炸藥 和低易損發(fā)射藥等武器裝備，還可以作為藥物中間體用于抗菌、抗病毒等醫(yī)藥的合成。

該法以硝基胍和正丙胺為原料，包括如下步驟：將蒸餾水加入反應(yīng)瓶中，再依次加入硝基胍和正丙胺進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度30℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間1h～4h，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值1～6，過濾、重結(jié)晶得丙基硝基胍。其中硝基胍、正丙胺、水的質(zhì)量比為1：0.3～0.6：5～20，重結(jié)晶溶劑為有機(jī)溶劑。本發(fā)明是為了解決丙基硝基胍制備過程反應(yīng)步驟多、原材料種類多、成本高、收率低等問題。主要用于丙基硝基胍的制備。

4.制備普瑞巴林中間體

普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S型異構(gòu)體，是美國Pfizer公司研發(fā)的GABA(γ-氨基丁酸)受體拮抗劑，具有對(duì)癲癇發(fā)作的劑量依賴性保護(hù)作用。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物，通過抑制CNS電壓依賴性鈣通道α2-σ亞基蛋白而起抗癲癇作用，同時(shí)具有良好的脂溶性能通過血腦屏障，在臨床試驗(yàn)中顯示出較好的抗癲癇治療效果。

2004年首次在英國上市，臨床用于治療糖尿病引起的神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛以及成年患者局部不全性癲癇發(fā)作的輔助治療，是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療2種以上神經(jīng)性疼痛的藥物，該藥給藥次數(shù)少，不良反應(yīng)小。制備方法包括：氰基乙酰胺和異戊醛在催化劑一正丙胺的作用下，進(jìn)行?；磻?yīng)得到3-異丁基戊二酸，所述?；磻?yīng)的溫度控制在35－40℃；向所得的3-異丁基戊二酸中加入脫水劑乙酸酐，使其脫水環(huán)化，即得普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸酐。

5.制備甲酸丙胺

制備方法包括：甲酸丙胺鹽的制備原理是酸堿中和，利用摩爾數(shù)量計(jì)算出制備甲酸丙胺鹽時(shí)所需要的甲酸和正丙胺的質(zhì)量分別是175.2g和200g，在制備時(shí)稱取的甲酸的量為176g，使正丙胺完全反應(yīng)，使甲酸在反應(yīng)完后剩余，由于反應(yīng)劇烈產(chǎn)生白煙，應(yīng)在冰水浴中使甲酸應(yīng)逐滴加入，使反應(yīng)溫度控制在0～10℃，制得甲酸丙胺鹽，然后在旋蒸儀上進(jìn)行旋蒸，將溫度控制在65-75℃以下，盡量將溶液中的水和雜質(zhì)蒸出，然后，放入真空干燥箱中48-80h，除掉剩余的水。

制備^[6]

采用正丙醇在氫氣氣氛條件和過渡催化劑P 的存在下催化氨化合成正丙胺：

主要參考資料

[1] 化合物詞典

[2] CN201010198949.9咪鮮胺中間體的合成方法

[3] CN201710461525.9一種馬西替坦中間體的制備方法

[4] CN201711294005.X一種丙基硝基胍的制備方法

[5] CN201810814033.8一種普瑞巴林中間體的制備方法

[6] 正丙胺合成工藝研究