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1-氯-2-溴乙烷是一種無色至淺黃色液體， 有揮發(fā)性，有刺激性氣味。其不溶于水，溶于乙醇、乙醚，有麻醉性。一般被用作農(nóng)藥熏蒸劑，溶劑，有機(jī)合成中間體。
以氯乙醇為原料，在攪拌下與三溴化磷反應(yīng)，反應(yīng)在20～30℃下進(jìn)行，反應(yīng)完成后，先后用稀釋液及水洗滌，靜置分層，分出水層后，進(jìn)行干燥，最后減壓精餾，可制得。
化合物4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合的合成方法。
CN201410661034.5目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案：4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的合成方法，本發(fā)明分四步，首先由化合物1和1-氯-2-溴乙烷發(fā)生一個烷基化反應(yīng)得到化合物2，然后是分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物3，氫化還原化合物3的雙鍵后得到化合物4，化合物4水解得到化合物5。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種合成4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達(dá)58.9%，反應(yīng)易于放大，操作方便。
氯作為鹵族元素之一，化學(xué)性質(zhì)十分活潑，對人類的生產(chǎn)生活有著重大影響。在有機(jī)合成工業(yè)上，含氯有機(jī)小分子隨處可見，可用于生產(chǎn)塑料、合成橡膠、染料等，特別是在漂白水、消毒劑、藥物合成領(lǐng)域有著舉足輕重的地位。例如，已經(jīng)上市的抗精神病藥物鹽酸氯丙嗪，當(dāng)該分子失去氯原子后將會失去抗精神病作用；1-(2-氯乙基)-3-(4-甲基環(huán)己基)-1-亞硝基脲(司莫司汀)，對惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、腦瘤、肺癌等有較好的療效；1，3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(常用于腦瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤)，這類含β-氯乙基的藥物進(jìn)入人體后，在生理條件下經(jīng)過下經(jīng)過OH離子的作用，形成正碳離子使生物大分子烷化，抑制腫瘤細(xì)胞DNA聚合酶，抑制DNA修復(fù)和RNA合成。同時，由于氯原子的引入使得藥物的脂溶性增高，生物利用度增加。當(dāng)在藥物分子芳環(huán)對位引入氯或β-氯乙基后可以避免芳環(huán)的羥基化，減緩代謝速率，以延長藥物的作用時間。因此制備含氯有機(jī)產(chǎn)品具有重要應(yīng)用價值。在這些含氯有機(jī)分子的修飾合成中，將氯原子直接引入到母體分子中以及引入β-氯乙基片段比較常見。
目前，合成β-氯乙基取代芳香化合物的方法主要集中在β-羥乙基芳香化合物為前體，與二氯亞砜反應(yīng)制備，具體的制備原理如下：現(xiàn)有的制備方法有以下缺點：(1)需要預(yù)先引入β-羥乙基片段；(2)氯化反應(yīng)時使用的二氯亞砜具有毒性，強(qiáng)腐蝕性和催淚性；(3)此制備方法會產(chǎn)生氯化氫、二氧化硫酸性廢氣，不利于環(huán)保，影響綠色、簡潔、安全的工業(yè)化生產(chǎn)。此外，能耗物耗、產(chǎn)品更新?lián)Q代及環(huán)保等問題一直是困擾涉氯企業(yè)的主要問題。特別是有機(jī)氯產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，存在原料路線及生產(chǎn)工藝落后，技術(shù)陳舊，產(chǎn)品成本高等問題。解決這些問題的核心是技術(shù)進(jìn)步，因此，進(jìn)一步發(fā)展環(huán)保安全、簡潔高效、成本低廉，適合于大規(guī)模生產(chǎn)的β-氯乙基取代芳香化合物制備技術(shù)具有重要意義。
CN201811131657.6提供一種成本低廉，工藝簡便易操作，生產(chǎn)安全的氯乙基取代芳香化合物的制備方法。為了實現(xiàn)以上發(fā)明目的，本申請的技術(shù)方案為：
一種氯乙基取代芳香化合物的制備方法，其包括以下步驟：在反應(yīng)溶液中、于氮氣氛圍下,以1-溴-2-氯乙烷和芳基硼酸為原料，在鎳催化劑和聯(lián)吡啶類配體的催化體系以及弱堿、吡啶類添加劑作用下，加熱到達(dá)反應(yīng)終點后，經(jīng)分離提純得到β-氯乙基取代芳香化合物。具體制備方法的步驟為：
1)于氮氣氛圍下，向芳基硼酸中加入堿、吡啶類添加劑、聯(lián)吡啶類配體、鎳催化劑和反應(yīng)溶劑，攪拌均勻；
2)向上述溶液中加入1-溴-2-氯乙烷，密封后經(jīng)加熱、攪拌到達(dá)反應(yīng)終點后，將反應(yīng)液冷卻至室溫；
3)將冷卻后的反應(yīng)液經(jīng)分離提純后得到β-氯乙基取代芳香化合物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下益處：
(一)、本發(fā)明以安全穩(wěn)定市售廉價易得的1-溴-2-氯乙烷和芳基硼酸為原料，在豐產(chǎn)金屬鎳催化劑與聯(lián)吡啶配體的催化體系作用下，使用弱堿活化芳基硼酸，在乙二醇二甲醚溶劑中攪拌反應(yīng)生成β-氯乙基取代芳香化合物。本發(fā)明制備方法具體的優(yōu)勢在于以下幾個方面：
(二)、本發(fā)明制備方法無需像現(xiàn)有制備方法一樣預(yù)先制備β-羥乙基芳香化合物，再與二氯亞砜反應(yīng)，而是直接實現(xiàn)芳香基團(tuán)與β-氯乙基片段的結(jié)合，芳香基團(tuán)可選擇范圍廣，反應(yīng)高效；
(三)、本發(fā)明制備方法采用廉價的豐產(chǎn)金屬鎳為催化劑，聯(lián)吡啶類配體為支撐配體，催化體系高效，成本低；
(四)、本發(fā)明制備方法反應(yīng)條件溫和、芳基硼酸可選擇范圍廣，反應(yīng)規(guī)模易于擴(kuò)大，產(chǎn)物分離簡便，無酸性廢氣產(chǎn)生較為環(huán)保，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[1]CN201410661034.5一種4-叔丁氧羰基-六氫-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的合成方法
[2]實用精細(xì)化工辭典
[3]CN201811131657.6 一種氯乙基取代芳香化合物的制備方法