1069-66-5/丙戊酸鈉的制備方法是什么

【概述】

丙戊酸鈉(SodiumValproate,VPA),是目前常用的抗癲癇藥物。作用機(jī)制與抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān);抑制γ-氨基丁酸(GABA)代謝酶,使腦內(nèi)GABA聚積,抑制病灶神經(jīng)元過度放電,同時(shí)遏制異常放電的擴(kuò)散。VPA可治療各型癲癇,總有效率達(dá)83%,其中對單純失神性發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(GTC)、GTC合并失神發(fā)作療效最好,單純部分性發(fā)作(SP)和復(fù)雜部分性發(fā)作(CP)療效次之,對兒童良性中央回顳葉癲癇、獲得性癲癇失語癥、慢波睡眠相持續(xù)棘慢波癲癇及強(qiáng)直性發(fā)作也有效。對精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作和一些難治性癲癇,在原用藥物的基礎(chǔ)上加用VPA,也常能奏效。

【作用機(jī)制】

丙戊酸鈉的作用機(jī)制是通過增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ- 氨基丁酸（GABA）的濃度，降低神經(jīng)元興奮性和穩(wěn)定神經(jīng)元膜，來抑制神經(jīng)元的異常放電。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

VPA體內(nèi)吸收較好,一般空腹服藥經(jīng)0.5～2h達(dá)最高血藥濃度,食后服藥可延遲至2～4h。50%患者的有效閾為50～100μg/ml;20%的患者為25～50μg/ml;10%的患者為100～150μg/ml;10%的患者為10～25μg/ml;10%的患者為0～10μg/ml。一般認(rèn)為有效血藥濃度為50～100μg/ml,超過100μg/ml時(shí)易產(chǎn)生毒性反應(yīng),臨床改善癥狀的血藥濃度常在50～60μg/ml。在不同年齡的癲癇患兒中,即使應(yīng)用同樣劑量,體內(nèi)血藥濃度亦不相同,1～3歲尤為突出,3～6歲較6歲以上兒童也有差別,但沒有3歲以前兒童明顯,說明年齡較小的兒童VPA在體內(nèi)代謝較快。VPA在人體及動(dòng)物體內(nèi)其血藥濃度日內(nèi)波動(dòng)變化很大,但晨間的血藥濃度較為恒定,是1天中最低值,作為服藥時(shí)間和監(jiān)測血藥濃度的時(shí)間較為合適。 VPA吸收入血后,主要與血漿白蛋白結(jié)合,結(jié)合率為84%～ 94%,而游離的VPA濃度較低。不同患者的血漿蛋白結(jié)合率不同,可能與脂肪酸和應(yīng)用其他高血漿蛋白親和力的藥物有關(guān)。VPA易透過血腦屏障,腦內(nèi)分布均勻;可通過胎盤屏障,對胎兒有致畸作用,常見脊柱裂,其致畸胎率稍高于卡馬西平、苯妥英鈉。 VPA的藥代動(dòng)力學(xué)符合一室模型及一級動(dòng)力學(xué)過程。口服吸收體內(nèi)分布迅速,主要分布在血液及細(xì)胞外液,周邊室分布相對少量。峰濃度Cmax(58.83± 22.95) mg/L,達(dá)峰時(shí)間Tmax(2.18±0.20)h,清除半衰期T1/2(9.07± 0.80)h,吸收速率常數(shù)Ka為每小時(shí)(1.19± 0.13),清除速率常數(shù)Kel為每小時(shí)(0.08± 0.01)。主要經(jīng)肝臟代謝,少數(shù)以原形由腎臟排泄。

【制備方法】

1.溴丙烷(3) 依次加入溴化鉀(120g,1mol)、正丙醇(120g,2mol)及40%氫溴酸(120g,1.2mol),室溫下滴加濃硫酸(216g),加畢,加熱回流2h后,蒸餾至餾出物中無油狀物為止,分出油層,依次用濃硫酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、水洗滌,以無水氯化鈣干燥,蒸餾,收集70～72℃餾份,得3(221.4g,90%),純度>99%(GC)。

2.二丙基乙酰乙酸甲酯(4) 依次加入無水碳酸鉀(331.2g,2.4mol)、3(344.4g,2.8mol)、TBAB(2.0g,0.006mol),再滴加2(116g,1mol),加畢后升溫回流,分出水(36ml)后,降溫至60℃,加入水(200ml)溶解固體。分出油層,干燥,減壓蒸餾,收集73～80℃/267Pa餾份,得4(184.2g,折純收率88%),含量96%(GC). 3.丙戊酸(5) 依次加入27%甲醇鈉(237g,1.0mol)、醋酸乙酯(20g,0.23mol),室溫下攪拌0.5h,滴加4(207g,1.0mol),升溫回流1h,逐步蒸出醋酸甲酯及甲醇(至內(nèi)溫達(dá)100℃)。加水(150ml),加熱回流2h。冷卻至室溫,以鹽酸酸化至pH1.5～2.0,分出油層,干燥,減壓蒸餾,收集85～90℃/0.4kPa餾分,得5(123g,85%),純度>99%(GC)。 4.丙戊酸鈉(1) 以NaOH(6 g,0.15 mol)和水(24 ml)配成20%的堿液,中和5(20 g,0.14 mol),嚴(yán)格控制pH8.5～9.0。蒸干水分,烘干,得1。

圖1為丙戊酸鈉的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.抗癲癇作用； 2.預(yù)防偏頭痛； 3.治療椎體外系疾病 4.治療頑固性呃逆。

【藥物相互作用】

1.VPA與多種抗癇藥在體內(nèi)互相影響。它可影響其它抗痛藥的代謝,其它抗痛藥對它的代謝也發(fā)生影響。VPA與苯巴比妥(PB)同時(shí)給予,前者可使后者血漿濃度升高35~200%,因此需減少PB劑量以防止鎮(zhèn)靜作用。有人報(bào)告13例同時(shí)服用VPA和PB的病人,其中11例血漿PB濃度增加,而將PB劑量減少46%,血漿PB濃度僅下降15%。關(guān)于VPA使血漿PB升高的機(jī)制,一般認(rèn)為系VPA抑制了肝微粒體中PB的代謝酶。 2.VPA與苯妥因鈉(PHT)合用,初期可使血中游離PHT濃度升高,唾液及CSF中PHT濃度升高,血中總PHT濃度下降。長期合用血中總PHT可回升到加用VPA前水平,而游離PHT仍高。上述早期改變是由于VPA與PHT竟?fàn)幯獫{蛋白結(jié)合位置,使PHT游離部分增加,代謝加速,總量下降。CSF及唾液PHT隨血中游離PHT上升而上升。后期血漿總PHT的回升,可能因VPA抑制了PHT代謝酶所致。 3.VPA與氯硝基安定及乙瓏胺合用,可使后二藥血濃度增加,出現(xiàn)后二藥中毒的臨床癥狀。 4.PHT、PB、撲癇酮和酰胺咪嗪均可使VPA代謝加速、半衰期縮短、血濃度下降,臨床發(fā)作加劇。

【不良反應(yīng)】

1.抑制腺苷酸環(huán)化酶的不良反應(yīng) （1）腦 丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制環(huán)-磷酸腺苷合成,當(dāng)抑制皮質(zhì)功能時(shí),引起鎮(zhèn)靜,繼之抑制注意、記憶、思維和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性;當(dāng)抑制錐體外系時(shí),引起震顫;當(dāng)抑制小腦時(shí),引起共濟(jì)失調(diào)。血藥濃度高于100mg/L時(shí)更明顯。 1）鎮(zhèn)靜 丙戊酸鈉的鎮(zhèn)靜效應(yīng)輕,給60～ 82歲的21例病人服負(fù)荷量丙戊酸鈉30mg/kg,僅2例明顯鎮(zhèn)靜。 2）認(rèn)知損害 丙戊酸鈉相對于對照組可損害認(rèn)知,包括注意、視覺運(yùn)動(dòng)過程和操作缺陷,稍稍延長簡單和困難問題的決定時(shí)間。由于程度輕,故病人不自覺,只有當(dāng)神經(jīng)心理測驗(yàn)時(shí)才能發(fā)現(xiàn),即使丙戊酸鈉減量一半,認(rèn)知損害仍存在,只有斷藥,認(rèn)知才能進(jìn)行性改善。丙戊酸鈉的認(rèn)知損害比苯巴比妥輕。當(dāng)癲癇病人由苯巴比妥換成丙戊酸鈉時(shí),認(rèn)知功能改善。 （2）體重 在脂肪細(xì)胞上,激動(dòng)β3受體-環(huán)-磷酸腺苷系統(tǒng)能分解脂肪。丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制該系統(tǒng),從而抑制脂肪分解,增加體重。長期治療時(shí)50%的病人體重增加。其中脂肪增加又可引起胰島素抵抗,導(dǎo)致血糖升高,胰島素水平代償性升高,這時(shí)可換用托吡酯處理。 （3）脫發(fā) 丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制環(huán)-磷酸腺苷合成,進(jìn)而抑制發(fā)根部代謝。當(dāng)發(fā)根部營養(yǎng)不良時(shí),引起輕度脫發(fā),出現(xiàn)率為12%。

2.神經(jīng)遞質(zhì)的不良反應(yīng) 丙戊酸鈉增加5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)能,可引起消化道不良反應(yīng),表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉,飯后服減輕,改服丙戊酸鈉緩釋劑進(jìn)一步減輕;其次,丙戊酸鈉擬γ-氨基丁酸能和抑制去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)能,引起鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

3.心、肝、胰的不良反應(yīng) （1）心 老年和心血管不穩(wěn)定的病人靜脈注射丙戊酸鈉時(shí)耐受性良好,其血壓和脈搏無明顯改變。 （2）肝 成人服丙戊酸鈉罕見發(fā)生嚴(yán)重肝中毒,盡管如此,但治療前還是應(yīng)查一次肝功能,治療后經(jīng)常復(fù)查,特別是在治療頭半年內(nèi)。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高4～ 6周,應(yīng)每1～ 2周復(fù)查一次肝功能。多數(shù)病人繼續(xù)用藥期間恢復(fù)正常,如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶升至80IU以上,應(yīng)考慮停藥。 因肝中毒而致死的差不多只見于年幼兒童,2歲以內(nèi)的兒童同時(shí)服多種抗抽搐藥、先天性代謝障礙、精神發(fā)育遲滯伴發(fā)的嚴(yán)重癲癇障礙和器質(zhì)性腦病者特別易感。發(fā)生率為萬分之一,屬特質(zhì)性反應(yīng),與劑量無關(guān)。以不適、虛弱、思睡、面部浮腫、厭食和嘔吐為先驅(qū)癥狀。發(fā)作后有消化道和非消化道兩組癥狀,消化道癥狀包括厭食、惡心、嘔吐、腹痛和黃疸;非消化道癥狀包括嗜睡、水腫和出血傾向。此時(shí)應(yīng)停藥、查肝功能和請消化科會(huì)診。美國的丙戊酸鈉產(chǎn)品信息已將肝中毒歸入黑匣子。 （3）胰 兒童和成人服丙戊酸鈉,已有致命性胰腺炎報(bào)道。多數(shù)在服藥半年內(nèi)發(fā)生,也有服藥數(shù)年后出現(xiàn),從出現(xiàn)癥狀到死亡發(fā)展很快。如果病人在服丙戊酸鈉期間出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐和腹痛,應(yīng)考慮胰腺炎的可能性,可查淀粉酶。如淀粉酶升高,應(yīng)停藥,并按胰腺炎處理。美國的丙戊酸鈉產(chǎn)品信息已將胰腺炎歸入黑匣子。

4.血和骨的不良反應(yīng) （1）血 丙戊酸鈉直接抑制骨髓造血系統(tǒng),可引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板數(shù)量低下,即惡血質(zhì)。以血小板低下為常見,老人居多,60歲以上出現(xiàn)率為54%,而60歲以下出現(xiàn)率僅13%,相差4倍之多。故需監(jiān)測血常規(guī)和血小板。 （2）骨 丙戊酸鈉可引起骨的無機(jī)物脫失,當(dāng)病人有骨無機(jī)物脫失的危險(xiǎn)因素時(shí),如飲食因素、遺傳因素或缺乏鍛煉時(shí),用丙戊酸鈉宜小心。

5.高雄激素血癥 （1）閉經(jīng) 最常見。此外還可見月經(jīng)稀發(fā),月經(jīng)過多,無排卵功能性子宮出血。 （2）不孕 由于無成熟卵排出所致。 （3）肥胖 雄激素升高導(dǎo)致男性型肥胖,即腰髖比率增加,這種肥胖常伴胰島素抵抗和高血脂。 （4）多毛和痤瘡 雄激素升高引起性毛增粗、增多,集中在唇部、胸腹部中線,乳暈和陰毛處,可伴有面部痤瘡。 （5）黑棘皮癥 由中、重度胰島素抵抗引起,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)伸面和外陰部的深黑色色素沉著,捫診有絨毛感。

6.對妊娠和哺乳的不良反應(yīng) （1）致畸 （2）預(yù)防 在妊娠期間,如將丙戊酸鈉控制在1000mg/d以內(nèi),且分次服用,或?qū)⒀帩舛瓤刂圃?0mg/L之下,則致畸率低。但是,妊娠期間誘導(dǎo)了葡萄糖醛酸,又降低了丙戊酸鈉血藥濃度,而降低血藥濃度未必再能控制癲癇發(fā)作,故妊娠期間應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度。 如妊娠前和頭3個(gè)月期間持續(xù)服葉酸(4～ 5mg/d),則降低妊娠頭3個(gè)月服丙戊酸鈉引起的神經(jīng)管致畸率。 （3）分娩 在臨近分娩時(shí)服丙戊酸鈉,可引起新生兒的心率減慢、低血糖癥、凝血病、中毒性肝炎和高膽紅素血癥。產(chǎn)前1個(gè)月口服維生素K 10～ 20mg/d,分娩后給新生兒肌注維生素K 1mg,可預(yù)防丙戊酸鈉引起的凝血病。 臨近分娩時(shí)服丙戊酸鈉,可引起新生兒撤藥癥狀,表現(xiàn)為激惹、極度緊張不安、喂食困難和肌張力異常,這些癥狀可用丙戊酸鈉的γ-氨基丁酸能撤退來解釋。 （4）哺乳 雖然丙戊酸鈉經(jīng)過乳汁分泌,但不妨礙母乳喂養(yǎng),因?yàn)槿橹斜焖徕c濃度僅為母體血藥濃度的1%～ 10%。美國神經(jīng)科協(xié)會(huì)也提倡,服抗抽搐藥的母親可以哺乳。但個(gè)別報(bào)道發(fā)現(xiàn),哺乳期間服丙戊酸鈉,可引起新生兒的血小板減少性紫癜和貧血,停止哺乳后癥狀消失。

【主要參考資料】

[1]胡雪飛. 丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測臨床實(shí)踐及聯(lián)合用藥Meta分析[D].石河子大學(xué),2017.

[2]姜德春.丙戊酸鈉各種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2001(04):430-432.

[3]喻東山 ,李廣錄 ,汪春運(yùn).丙戊酸鈉的不良反應(yīng)研究新進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2005(04):319-321.

[4]張敬軍.丙戊酸鈉的應(yīng)用進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué).神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊,1996(01):14-17.

[5]黃希順.丙戊酸鈉藥理學(xué)方面研究的進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué).神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊,1984(01):4-6.

[6]王學(xué)勤,田永廣.丙戊酸鈉合成新工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999(09):7-8.