106685-40-9/阿達(dá)帕林的作用有哪些

背景及概述【1】

阿達(dá)帕林(adapalene) 是一種新的蔡甲酸衍生物,屬人工合成的第3代維A酸類藥物，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration FDA)批準(zhǔn)上市用于治療尋常座瘡與角化癥，品種收載于歐洲藥典。其溶解性差，幾乎不溶于水，分子式為C₂₈ H₂₈ O₃，相對(duì)分子質(zhì)量為412.52。因其對(duì)受體的選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，治療濃度低，在治療座瘡的過程中兼具抗炎作用，可有效改善炎性皮損，因而在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。外用制劑為0.1%阿達(dá)帕林凝膠具有較好的抗炎，改善表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(角骯細(xì)胞)的分化能力，臨床顯示對(duì)座瘡有良好療效，尤其適用于輕、中度座瘡的治療，較其他維A酸有更好地耐受性和更低的毒副作用。此外，己有文獻(xiàn)報(bào)道阿達(dá)帕林具有抗腫瘤活性并對(duì)阿達(dá)帕林治療癌癥的新穎用途申請(qǐng)專利保護(hù)，具有開發(fā)成為新型抗腫瘤藥物的潛在可能。

1.阿達(dá)帕林的藥理學(xué)特性

阿達(dá)帕林是一種新的視黃醇類藥物，是全芳香酸的萘甲酸衍生物，屬第3 代維A酸類藥物。如同其他外用維A酸類藥物(tretinoin or retinoid acid，RA)一 樣，阿達(dá)帕林具有廣泛的藥理活性，包括抗炎、抗增生等；此外本藥具有一些獨(dú)特的藥理作用特點(diǎn)，其藥理學(xué)作用包括 以下幾個(gè)方面。

2.調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織分化作用

維A 酸有兩大類細(xì)胞內(nèi)受體即維A酸受體 (RARsy和維A酸x受體(RXRs)，這兩大家族分別由3個(gè)亞型組成即，γ，β和RXRcc，γ，β。阿達(dá)帕林選擇性結(jié)合表皮細(xì)胞核內(nèi)的RARcc，γ，β和RXRcc，γ，β受體， 由于其特殊的分子立體結(jié)構(gòu)，阿達(dá)帕林選擇性結(jié)合RAR一γ受體的親和力更強(qiáng)，而不顯示與胞漿維A酸結(jié)合蛋白(cy— tosolic retinoic acid binding protein， CRABP)的親和力。通過使用RAR選擇性完全拮抗劑CD 2665進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， 阿達(dá)帕林的藥理活性是由它與RARs特別是RAR／RXR異構(gòu)二聚體的相互作用 而介導(dǎo)的。這種具有高度定向結(jié)合作用的親和性作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化過程，使分化的相關(guān)基因表達(dá)減少， 包括基底上角蛋白K1和K10，兜甲蛋白 (角質(zhì)形成細(xì)胞壁的主要成分)和巨原纖維，并上調(diào)細(xì)絲聚集素，下調(diào)谷氨酰氨轉(zhuǎn)移酶、抗白細(xì)胞蛋白酶(SKALP)、套膜蛋白、過度增生的角蛋白K6和K16以及巨 噬細(xì)胞移動(dòng)抑制相關(guān)因子(MRP一8)等。體外實(shí)驗(yàn)證明阿達(dá)帕林對(duì)正常人角質(zhì)形 成細(xì)胞的分化有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)能力。 在鼠模型抑制胚胎癌細(xì)胞F9分化的作用上，阿達(dá)帕林比RA強(qiáng)3倍。此外， 阿達(dá)帕林使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)酰氨增加從而增加毛囊漏斗內(nèi)部的屏障 功能。

3.抗增生作用

鳥氨酸脫羧酶活化是誘導(dǎo)細(xì)胞DNA重新合成的先決條件， 從而使細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明局部應(yīng)用阿達(dá)帕林能夠抑制裸鼠表皮細(xì)胞的鳥氨酸脫羧酶活性舊。此外，阿達(dá)帕林對(duì)Hela細(xì)胞的增生有很強(qiáng)的抑制作用，這種來源于宮頸癌的分化細(xì)胞具有高度增生活性，已經(jīng)被常規(guī)用于研究維A 酸類藥物的抗增生作用。最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)阿達(dá)帕林外用對(duì)小鼠皮脂腺細(xì)胞的增生有較強(qiáng)的抑制作用。在抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞谷胺酰氨 轉(zhuǎn)移酶的作用上，阿達(dá)帕林比RA強(qiáng)10倍。

4.抗炎癥作用

阿達(dá)帕林主要通過抑制人多形核白細(xì)胞5一和15一脂氧合酶通路而抑制花生四烯酸的氧化代謝過程，由此對(duì)人外周血中性粒細(xì)胞的趨化產(chǎn)生抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示阿達(dá)帕林具有中等程度到強(qiáng)度的抗炎活性，其作用與消炎痛和倍他米松相似，強(qiáng)于其他維A酸類藥物o。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)維A酸可抑制IL-6的釋放，并抑制單個(gè)核白細(xì)胞釋放炎癥前細(xì)胞因子干擾素。在鼠模型花生四烯酸引起的耳水腫中，阿達(dá)帕林有顯著抗炎作用而RA作用甚微。在巴豆油引起的鼠皮膚炎癥實(shí)驗(yàn)中，阿達(dá)帕林具有中效抗炎作用，而RA 無明確作用。

5.穩(wěn)定性

阿達(dá)帕林具有獨(dú)特的化學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)光和氧化劑具有較高的穩(wěn)定性，同時(shí)其具有高親脂性，易于通過毛囊。

6.毒理學(xué)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服或局部外用阿達(dá)帕林2年并沒有顯示其具有致癌作用，對(duì)動(dòng)物的繁殖力、生長(zhǎng)、 發(fā)育也沒有影響。研究中給動(dòng)物局部 用阿達(dá)帕林凝膠劑量超過臨床用藥劑量的5 0倍時(shí)仍沒有顯示明顯的致畸作用。

7.阿達(dá)帕林的藥代動(dòng)力學(xué)特性

阿達(dá)帕林在結(jié)構(gòu)上是一種微晶體懸浮形式，其活性成分的顆粒直徑為3～10 Ixm，使藥物在表皮殘留多，真皮吸收少， 降低全身副作用。在一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)中，給受試者皮膚局部涂用經(jīng)放射性同位素標(biāo) 記的阿達(dá)帕林凝膠后于不同時(shí)間檢測(cè) 血、尿、糞等標(biāo)本，結(jié)果均未檢出阿達(dá)帕林及其代謝產(chǎn)物。說明局部外用阿達(dá)帕林后經(jīng)皮膚滲透吸收很少(0．25 ng／ m1)。研究還發(fā)現(xiàn)阿達(dá)帕林凝膠外用15 h后其用量的60．0％仍保留在表皮， 而進(jìn)入表皮的量約占用量的3．6％，進(jìn)入 真皮的量約為0．6％。由于其獨(dú)特的制劑特點(diǎn)，阿達(dá)帕林選擇性穿透毛囊。 外用5 min后沿毛囊皮脂腺單位滲透至 50 Hm，24 h滲透至400 Hm，而向周圍組 織滲透很少。由于阿達(dá)帕林具有比RA 更好的物理化學(xué)性質(zhì)，其比RA起效快， 在使炎性皮損的明顯減少方面，使用阿 達(dá)帕林組出現(xiàn)在2～6周，而RA組出現(xiàn) 在6～12周。

應(yīng)用

1、痤瘡

雄激素刺激引起油脂分泌，增多及毛囊壁異常角化，導(dǎo)致微粉刺形成。脂質(zhì)豐富的厭氧環(huán)境有利于痤瘡棒狀桿菌的繁殖，使毛囊皮質(zhì)腺導(dǎo)管被細(xì)菌阻塞。痤瘡棒狀桿菌釋放趨化因子，吸引嗜中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成炎癥性丘疹及膿皰即痤瘡。阿達(dá)帕林作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，使毛囊角化正?；种品鄞绦纬刹⑷芙夥鄞?，減小毛囊直徑，使角質(zhì)層疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療痤瘡的目的。

2、其它角化異常及色素異常性皮膚

病阿達(dá)帕林外用治療其它角化與色素異常性疾病的報(bào)道較多，包括毛周角化病、Darier’s病、扁平疣、毛囊紅斑黑變病、日光性角化病及某些光損傷性皮膚病等。

制備^【2】

1、 2一(1金剛烷基)-4苯酚合成

在250ml圓底燒瓶依次加入二氯甲烷6OmL,1-金剛烷醇15.2 g (0.10 mol)、對(duì)澳苯酚17.3 g(0.10 mol)攪拌至全溶，為微棕色透明液，于常溫緩慢滴加濃硫酸5.5mL和冰醋酸27.5mL的混合液，約2h滴畢，于室溫?cái)嚪磻?yīng)16h過濾，母液可循環(huán)使用，濾餅用二氯甲烷充分洗滌，洗滌用的母液可與過濾的母液合并后套用，濾餅再用大量水洗滌，再過濾，加過量水?dāng)嚢?，加NaHCO3調(diào)pH值為6攪拌30min過濾。濾餅用100mL水分三次充分洗滌，得白色固體28.09 g于50 ~60℃下常壓鼓風(fēng)干得白色固體粉末，熔點(diǎn)138 ~140℃,收率:91.5%。

2、2-(1金剛烷基)-4-溴苯甲醚合成

在250 mL圓底燒瓶里依次加入DMF 39 mL?產(chǎn)物(2) 6.0 g CH3 17.8 mL,無水碳酸鉀9.9 g于室溫?cái)嚢?4h過濾，濾液可循環(huán)使用，以降低成本，濾餅用100 mL水分三次充分洗滌。濾餅在5 0℃，常壓鼓風(fēng)干燥16 h，得白色粉末6. 0 g收率為:96.0%。

取5g產(chǎn)物(3)與30 mL THF攪拌30 min備作滴加用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250 mL三頸瓶?jī)?nèi)依次加入THF12 mL,鎂屑1.95g、碘0.026g、碘甲烷1 mI,攪拌lOmin開始微加熱。并滴加lOmL(3)與THF的混合液，引發(fā)反應(yīng)液，反應(yīng)液顏色由紅棕色一橘黃色一黃色一乳白色，于反應(yīng)液微回流下滴加剩余20 mL產(chǎn)物(3)與THF的混合液，約1 h滴加完畢，滴畢，反應(yīng)液顏色為黑色透明，再攪拌3 0min，降溫至室溫，將反應(yīng)液傾倒入另一個(gè)事先已干燥好的圓底燒瓶里，于室溫下滴加3. 68 g無水氯化鋅與30 mLTHF的混合液，滴畢，反應(yīng)物為白色膏狀物，加入DPPE 0. 075 g反應(yīng)液顏色為棕色，緩慢滴加6–溴-2萘甲酸甲醋3. 44 g和30 mL THF的混合液，加畢，于室溫下反應(yīng)10h，反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，用以回收溶劑，然后加入冰乙酸30 mL,再減壓整除余下的THF,加熱回流2h，降溫至內(nèi)溫為80 ℃,過濾，濾餅用100 mL蒸餾水分三次充分洗滌，50℃下常壓鼓風(fēng)干燥16 h，得類白色固體6. 78 g ，TLC（展開劑:正己烷:二氯甲烷-1：1）跟蹤檢測(cè)終點(diǎn)。無需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

4、 6 - [ 3一(1金剛烷基)-4一甲氧苯基]一2-萘甲酸甲酉旨合成

在500 mL三頸瓶?jī)?nèi)加入蒸餾水280 mL,NaOH 15.3g攪拌至全溶，加入THF150 mL,產(chǎn)物(4 )30.0 g攪拌為微黃色漿狀物，加熱至回流，回流反應(yīng)16h，反應(yīng)結(jié)束，停止加熱自然降溫至室溫，加入高純水500 mI,得類白色漿狀物，用31%鹽酸調(diào)pH值為1。調(diào)畢，攪拌2h離心過濾，得類白色固體。固體用蒸餾水充分洗滌至pH值為7,過濾，于60℃下常壓干燥16h，得類白色固體25.0g收率為86.2% 。TLC:跟蹤檢測(cè)終點(diǎn)（展開劑:氯仿:甲醇= 5：0. 5)。

5、阿達(dá)帕林的純化精制

在500 mL三頸瓶?jī)?nèi)加入，氯仿118 mL,濕重的產(chǎn)物(1)23 g，攪拌不溶，回流24 h趁熱過濾，濾餅用10 mL氯仿分兩次洗滌，于500 mL三頸瓶?jī)?nèi)加入IF180 mI, 23.5 g濕濾餅，攪拌不溶，加熱回流至全溶，為微黃色透明液，全溶后，趁熱過濾，以除去少量不溶物，將濾液返回至500 mL三頸瓶?jī)?nèi)，常壓蒸餾濃縮，蒸至5 0 mL,回流1h，放料至燒杯中，冷至10℃以下，過濾，得類白色固體，用大量150 mL蒸餾水充分分四次洗滌，常壓50 ℃干燥16 h得類白色固體5.5 g濾液旋干以回收利用。熔點(diǎn)為319一321℃。

主要參考文獻(xiàn)

[1]李麗,王寶璽.阿達(dá)帕林在治療皮膚角化異常中的應(yīng)用[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2004,(12):753-755. DOI:10.3969/j.issn.1001-7089.2004.12.025.

[2]韓會(huì)娟,胡林峰,荊瑞俊,俞寧,劉玉霞.阿達(dá)帕林的合成[J].河南化工,2011,28(08):26-28.