106685-40-9/阿達(dá)帕林的制備

背景及概述^[1][2]

阿達(dá)帕林(adapalene)，化學(xué)名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，為芳香基丙酸衍生物，一種新的萘甲酸衍生物，屬第三代維甲酸類藥物，是選擇性β-視黃酸受體激動(dòng)劑，臨床上用于治療痤瘡和銀屑病。文獻(xiàn)US4717720報(bào)道了阿達(dá)帕林實(shí)驗(yàn)室合成，以對(duì)溴苯酚為原料，經(jīng)取代、甲基化、偶聯(lián)和水解四步合成得到產(chǎn)品，收率為36.95％，工業(yè)化生產(chǎn)困難，而且成本高，三廢嚴(yán)重。

美國(guó)專利US4717720公開了阿達(dá)帕林的一種合成方法，它首先是制備2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，然后將其制備成格氏試劑，再與無水ZnCl2反應(yīng)制得有機(jī)鋅試劑。所得的有機(jī)鋅試劑與6-溴-2-萘甲酸甲酯在有機(jī)膦支持的鎳催化劑（NiCl2/dppe）催化下進(jìn)行Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸甲酯，最終水解得到目標(biāo)產(chǎn)物阿達(dá)帕林。其反應(yīng)式為：

但是，這種合成方法的主要缺陷是6-溴-2-萘甲酸甲酯的價(jià)格昂貴，而且在偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)由于使用有機(jī)鋅試劑需要嚴(yán)格的無水無氧操作；反應(yīng)后化學(xué)計(jì)量的鋅鹽對(duì)環(huán)境的污染大并且處理困難。這些問題在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)尤為突出。

美國(guó)專利US7345189公開了4-甲氧基-3-金剛烷基苯硼酸與2-烷氧羰基-6-萘酚對(duì)甲苯磺酸酯在有機(jī)膦配體支持的鎳催化劑催化下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到阿達(dá)帕林甲酯，然后再經(jīng)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物阿達(dá)帕林。其反應(yīng)式為：

此合成方法，一方面，使用價(jià)格相對(duì)低廉的2-烷氧羰基-6-萘酚對(duì)甲苯磺酸酯代替了價(jià)格昂貴的6-溴-2-萘甲酸甲酯；另一方面，用4-甲氧基-3-金剛烷基苯硼酸代替了相應(yīng)的有機(jī)鋅試劑，大大簡(jiǎn)化了操作步驟。使用芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)技術(shù)合成阿達(dá)帕林反應(yīng)條件溫和，解決了Negishi偶聯(lián)反應(yīng)操作條件苛刻的問題。但是，芳基硼酸一般需要在很低的溫度下（-50℃以下）由芳基格氏試劑與硼酸酯反應(yīng)才能以較好的收率得到芳基硼酸；當(dāng)溫度高于-30℃時(shí)，需要采用微型反應(yīng)器等特殊技術(shù)設(shè)備，否則收率很低。

這些苛刻的合成條件使芳基硼酸的生產(chǎn)成本很高，價(jià)格昂貴。而正是芳基硼酸的高昂成本使得這一技術(shù)在工業(yè)上實(shí)施的可行性差。芳基格氏試劑與硼酸酯的反應(yīng)一般主要生成芳基硼酸和二芳基亞硼酸混合物；但當(dāng)溫度高于20℃后，芳基格氏試劑與硼酸酯的反應(yīng)主要生成的是二芳基亞硼酸，因此二芳基亞硼酸可以在溫和的條件下制備，其生產(chǎn)成本低遠(yuǎn)低于芳基硼酸。此外，為了提高偶聯(lián)產(chǎn)物6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸酯的收率，鎳催化體系中一般需要加入過量的有機(jī)膦配體，但卻回收困難。

制備^[2]

方法一：

1.2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚的制備

在500ml反應(yīng)釜中加入14.02g對(duì)溴苯甲醚、11.4g1-金剛醇和250ml二氯甲烷，攪拌溶解后，常溫滴加3.75ml濃硫酸，在常溫下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至250ml水中，靜置分層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉溶液20ml，洗滌三次，再用水洗滌至中性，分離下層有機(jī)相，減壓濃縮得粗品。將粗品用適量石油醚溶解，經(jīng)過硅膠過濾，用適量石油醚洗滌，將洗脫液真空脫溶后得18.3g白色固體，收率76.1％，熔點(diǎn)：136-137℃。

2.6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備

在一500ml反應(yīng)釜中加入4g鎂屑、120ml四氫呋喃，慢慢滴加18gl，2-二溴乙烷，待反應(yīng)引發(fā)后慢慢加入16.1g2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，使反應(yīng)液保持微沸狀態(tài)。加畢，回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，加入溶有24g無水氯化鋅的四氫呋喃溶液，并繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化劑，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分離有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶得0.878kg白色固體，收率85％，熔點(diǎn)：220-222℃。

3.阿達(dá)帕林的制備

在250ml的四口燒瓶中加入2.2g的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2萘甲酸甲酯和50ml的四氫呋喃，加熱使之溶解，再加入配好的氫氧化鉀溶液(50ml水和2gNaOH)，回流反應(yīng)2小時(shí)(TLC跟蹤反應(yīng))，待反應(yīng)完全后，濃縮脫除四氫呋喃，溫度升至80℃結(jié)束脫溶。向殘留物中加入100毫升水，過濾得固體，水洗至中性，將固體加入100毫升水中，用濃鹽酸酸化至pH1，并攪拌1.5小時(shí)，過濾得粗品。粗品用醋酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑重結(jié)晶得到產(chǎn)品1.9g，收率為89.3％。

方法二：

（1）在氮?dú)夥諊?，向帶有回流裝置的反應(yīng)器內(nèi)加入356g（1.0摩爾）2-甲氧羰基-6-萘酚對(duì)甲苯磺酸酯、332g（0.65摩爾）二(4-甲氧基-3-金剛烷基苯基)硼酸、533g（2摩爾）三水合磷酸鉀、6.5g（0.01摩爾）雙三苯基膦氯化鎳和2.2g（0.01摩爾）N-甲基-N’-丁基咪唑溴化銨鹽和1.0L甲苯溶劑，攪拌下在120℃反應(yīng)至結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至室溫。

（2）用飽和鹽水洗滌步驟（1）得到的反應(yīng)液，分出有機(jī)相，干燥后常壓蒸餾回收溶劑，將所得固體用甲苯重結(jié)晶，冷卻后析出固體，過濾，得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。

（3）將160g（4摩爾）的氫氧化鈉用0.5L甲醇溶解，加入步驟（2）得到的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯中，加熱回流至6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯反應(yīng)完全。

（4）常壓下蒸餾去除有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH為1，抽濾，得到阿達(dá)帕林367g。

主要參考資料

[1]許揚(yáng), 陳德宇, 熊霞, 李福民, 楊保華, & 黃忠奎等. (2001). 阿達(dá)帕林凝膠治療尋常型痤瘡. 中華皮膚科雜志, 34(5), 409-409.

[2] 張錫寶, & 趙辨. (1999). 阿達(dá)帕林——治療痤瘡的新藥. 臨床皮膚科雜志(2), 132-132.

[3] 朱竹青. (2015). 阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合夫西地酸乳膏治療輕中度痤瘡療效觀察. (Doctoral dissertation, 重慶醫(yī)科大學(xué)).